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Prova della chemioterapia Sunitinib e/o Nivolumab Plus nei sarcomi avanzati dei tessuti molli e delle ossa (ImmunoSarc)

12 agosto 2024 aggiornato da: Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas

Sperimentazione di fase I-II della chemioterapia con Sunitinib e/o Nivolumab Plus nei sarcomi avanzati dei tessuti molli e delle ossa

Studio clinico internazionale di fase I-II, a braccio singolo, non randomizzato, in aperto, multicentrico, con otto coorti (DDCS, EMC, VS, SFT, CCS, ASPS, UPS, LMS e OS). Nove siti in Spagna, 3 siti in Italia e 1 sito nel Regno Unito.

da C1 a 6

Obiettivo: valutare l'efficacia della combinazione sunitinib più nivolumab misurata mediante PFSR a 6 mesi (coorti CS/DDCS, EMC, VS, SFT, CCS) e a 12 mesi (coorte ASPS).

Trattamento: i pazienti adulti riceveranno una fase iniziale di induzione (IP) dal giorno 1 al giorno 14 di sunitinib 37,5 mg/die seguita da una fase di mantenimento (MP) di sunitinib 25 mg/die continuativamente + nivolumab 240 mg ogni 2 settimane. I pazienti pediatrici riceveranno un IP iniziale dal giorno 1 al giorno 14 di (<18 anni) sunitinib a 25 mg/die a meno che l'area di superficie corporea (BSA) del paziente non sia >1,7. Se la BSA è >1,7, verrà somministrato sunitinib 37,5 mg/die seguito da un MP di sunitinib 25 mg/die continuativamente + nivolumab 240 mg ogni 2 settimane (se il peso è ≥40 kg) o sunitinib 25 mg/die continuativamente + nivolumab Regime di 3 mg/kg ogni 2 settimane (se il peso <40 kg). Il trattamento continuerà fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabile, non conformità, revoca del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore.

Obiettivo: Determinare l'MTD della combinazione epirubicina + ifosfamide + nivolumab nel sarcoma pleomorfo indifferenziato e della combinazione doxorubicina + dacarbazina + nivolumab nel leiomiosarcoma.

Trattamento:

Coorte 7a livello di dose 0: i pazienti riceveranno una dose di epirubicina di 60 mg/m2/die, d1 e d2 EV 20 minuti; seguita da ifosfamide 3 g/m2/d d1-3, EV 3h con protezione MESNA (40% della dose totale di ifosfamide in ciascuna somministrazione a 0, 3 e 6 h dall'inizio di ifosfamide). Una volta terminata l'infusione di Ifosfamide del giorno 3, nivolumab viene somministrato per 30 minuti, alla dose di 360 mg EV, Q3W. Il supporto GCSF è obbligatorio. È previsto il mantenimento di nivolumab per un anno in assenza di progressione della malattia. Se si verificano tre o più DLT, la dose di nivolumab sarà ridotta al livello di dose -1 in cui i pazienti riceveranno una dose di epirubicina di 60 mg/m2/die, d1 e d2 EV 20 minuti; seguita da ifosfamide 3 g/m2/d d1-3, EV 3h con protezione MESNA (40% della dose totale di ifosfamide in ciascuna somministrazione a 0, 3 e 6 h dall'inizio di ifosfamide). Una volta terminata l'infusione di Ifosfamide del giorno 3, nivolumab viene somministrato per 30 minuti, alla dose di 240 mg EV, Q3W. Il supporto GCSF è obbligatorio. È previsto il mantenimento di nivolumab per un anno in assenza di progressione della malattia.

Coorte 7b livello di dose 0: i pazienti riceveranno doxorubicina alla dose di 75 mg/m2/die, d1 EV 20 minuti; seguita da dacarbazina 400 mg//m2/die EV 60 minuti. La dacarbazina viene somministrata anche il giorno 2 del ciclo. Una volta terminata l'infusione di dacarbazina del giorno 2, nivolumab viene somministrato per 30 minuti, alla dose di 360 mg EV, Q3W. Il supporto GCSF è obbligatorio. È previsto il mantenimento di nivolumab per un anno in assenza di progressione della malattia. Se si verificano tre o più DLT, la dose di nivolumab sarà abbassata al livello di dose -1 in cui i pazienti riceveranno doxorubicina alla dose di 75 mg/m2/die, d1 EV 20 minuti; seguita da dacarbazina 400 mg//m2/die EV 60 minuti. La dacarbazina viene somministrata anche il giorno 2 del ciclo. Una volta terminata l'infusione di dacarbazina del giorno 2, nivolumab viene somministrato per 30 minuti, alla dose di 240 mg EV, Q3W. Il supporto GCSF è obbligatorio. È previsto il mantenimento di nivolumab per un anno in assenza di progressione della malattia.

C 8

Obiettivi: Determinare l'MTD della combinazione MAP + nivolumab (fase I). Percentuale di pazienti che ottengono una buona risposta patologica (fase II)

Livello di dose di trattamento 0: nell'IP, i pazienti riceveranno CDDP 120 mg/m2 in infusione endovenosa di 48 ore (giorni 1-2) seguita da doxorubicina 75 mg/m2 in infusione endovenosa di 48 ore (giorni 3-4). CDDP e doxorubicina saranno somministrati nei giorni 1-4 e 36-39. La somministrazione di nivolumab inizierà il giorno 4 alla dose fissa di 240 mg (dopo la fine della doxorubicina), essendo le seguenti dosi somministrate nei giorni 18, 39 e 53 (240 mg). Il metotrexato HD a 12 g/m2 in infusione di 2 ore verrà somministrato nei giorni 22, 29, 57 e 64. La chirurgia verrà eseguita dopo aver terminato l'IP. La chemioterapia adiuvante verrà somministrata dopo l'intervento chirurgico. Durante il MP i pazienti riceveranno nivolumab il giorno 210, ogni due settimane fino al giorno 364. Se si verificano tre o più DLT, verrà attivato il livello di dose di nivolumab -1 in cui i pazienti riceveranno MAP durante l'IP (come descritto per il livello 0), ma la dose di nivolumab sarà di 360 mg nei giorni 4 e 36. La chirurgia verrà eseguita dopo aver terminato l'IP. La chemioterapia adiuvante verrà somministrata dopo l'intervento chirurgico. Durante il MP i pazienti riceveranno nivolumab il giorno 210, ogni tre settimane fino al giorno 364.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Coorti 1-6:

COORTE 1 - Condrosarcoma dedifferenziato (DDCS): per il DDCS la dimensione del campione è ottenuta per l'endpoint primario del tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi, accumulo stimato 24 mesi. Un PFSR di 6 m del 40% sarà considerato non promettente mentre del 70% sarà considerato promettente in questa popolazione. Con un errore di tipo I α di 0,05 e una potenza di 0,90, in questa coorte sono stati stimati 23 pazienti. Con un disegno di sopravvivenza a un braccio basato sulla probabilità di sopravvivenza si assume un test simile a Brookmeyer-Crowley (Brookmeyer, 1982) [65]. Se almeno 14 casi su 23 pazienti hanno un PFSR di 6 m, è giustificata un'ulteriore indagine sul trattamento sperimentale.

COORTE 2 - Condrosarcoma mixoide extrascheletrico (EMC): per l'EMC si ottiene la dimensione del campione per l'endpoint primario del tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi e l'accantonamento stimato di 24 mesi. Un PFSR di 6 m del 50% sarà considerato non promettente mentre dell'80% sarà considerato promettente in questa popolazione. Con un errore di tipo I α di 0,05 e una potenza di 0,90, in questa coorte sono stati stimati 22 pazienti. Con il design Minimax a due stadi di Simon, almeno 13 casi sui primi 20 pazienti (stadio 1) dovrebbero avere un PFSR di 6 m. Quindi verranno accumulati altri 2 pazienti fino a 22 pazienti. Se almeno 15 pazienti avevano una PFSR di 6 m, sono giustificate ulteriori indagini sul farmaco.

COORTE 3 - Sarcomi vascolari (VS) (inclusi angiosarcoma, emangioendotelioma e sarcomi intimali): per il VS si ottiene la dimensione del campione per l'endpoint primario del tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi e l'accantonamento stimato di 24 mesi. Un PFSR di 6 m del 30% sarà considerato non promettente mentre del 60% sarà considerato promettente in questa popolazione. Con un errore di tipo I α di 0,05 e una potenza di 0,90, in questa coorte sono stati stimati 23 pazienti. Con il design Minimax a due stadi di Simon, almeno 8 casi sui primi 18 pazienti (stadio 1) dovrebbero avere un PFSR di 6 m. Quindi verranno accumulati altri 5 pazienti fino a 23 pazienti. Se almeno 11 pazienti avevano una PFSR di 6 m, sono giustificate ulteriori indagini sul farmaco.

COORTE 4 - Tumore fibroso solitario (SFT): per la coorte SFT la dimensione del campione è stata ottenuta per l'endpoint primario del tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi in base ai criteri Choi e l'accantonamento stimato di 24 mesi. Un PFSR di 6 m del 35% sarà considerato non promettente mentre del 65% sarà considerato promettente in questa popolazione. Con un errore di tipo I α di 0,05 e una potenza di 0,90, in questa coorte sono stati stimati 24 pazienti. Con il design Minimax a due stadi di Simon, almeno 6 casi sui primi 14 pazienti (stadio 1) dovrebbero avere un PFSR di 6 m. Quindi verranno accumulati altri 10 pazienti fino a 24 pazienti. Se almeno 13 pazienti avevano una PFSR di 6 m, sono giustificate ulteriori indagini sul farmaco.

COORTE 5 - Sarcoma della parte molle alveolare (ASPS): per l'ASPS la dimensione del campione di coorte è stata ottenuta per l'endpoint primario del tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi in base ai criteri RECIST e l'accantonamento stimato è di 24 mesi. Un PFSR a 12 m del 40% sarà considerato non promettente mentre del 75% sarà considerato promettente in questa popolazione. Con un errore di tipo I α di 0,05 e una potenza di 0,90, in questa coorte sono stati stimati 18 pazienti. Con il design Minimax a due stadi di Simon, almeno 7 casi sui primi 12 pazienti (stadio 1) dovrebbero avere un PFSR di 12 m. Quindi altri 6 pazienti verrebbero accumulati fino a 18 pazienti. Se almeno 11 pazienti avevano una PFSR di 12 m, sono giustificate ulteriori indagini sul farmaco.

COORTE 6 - Sarcoma a cellule chiare (CCS): per la coorte CCS la dimensione del campione è stata ottenuta per l'endpoint primario del tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi in base ai criteri RECIST e l'accantonamento stimato è di 24 mesi. Un PFSR di 6 m del 25% sarà considerato non promettente mentre del 55% sarà considerato promettente in questa popolazione. Con un errore di tipo I α di 0,05 e una potenza di 0,90, in questa coorte sono stati stimati 23 pazienti. Con il design Minimax a due stadi di Simon, almeno 4 casi sui primi 13 pazienti (stadio 1) dovrebbero avere un PFSR di 6 m. Quindi verranno accumulati altri 10 pazienti fino a 23 pazienti. Se almeno 10 pazienti avevano una PFSR di 6 m, sono giustificate ulteriori indagini sul farmaco. Un ulteriore 5-7% di pazienti può essere reclutato per compensare potenziali partecipanti non valutabili. Per le variabili che seguono distribuzioni binomiali, come il tasso di PFS e per le variabili categoriali, saranno calcolate le frequenze e le percentuali così come il loro intervallo di confidenza. Se necessario, per confrontare le variabili categoriali verranno eseguiti sia il test Chi-quadrato che il test esatto di Fisher. Inoltre, le stime di Kaplan-Meier saranno utilizzate per la PFS. Ove possibile, l'analisi esplorativa includerà i modelli di Cox per stimare l'impatto di diversi fattori sulla PFS.

Coorte 7: questa coorte comprende uno studio di fase 1b (progettazione 3+3 più coorti di espansione) e pertanto non è stata calcolata alcuna dimensione formale del campione. Ciascuna sottocoorte (7a: UPS e 7b: LMS) includerà rispettivamente tra 10 e 20 pazienti (comprese le espansioni).

Coorte 8: per questa coorte è prevista una fase I/II. Per la parte di fase I, la sicurezza della combinazione MAP + nivolumab sarà valutata utilizzando un disegno 3+3 che include 6 pazienti trattati alla dose raccomandata di fase II (RP2D). Questa fase potrei includere fino a 12 pazienti circa. Per quanto riguarda la parte di fase II, per l'osteosarcoma con metastasi alla presentazione e tumore primario resecabile, in pazienti con meno di 40 anni, si ottiene la dimensione del campione per l'endpoint primario della risposta istologica dopo 2 MAP di induzione. Una percentuale del 45% di buona risposta istologica (≥90% di necrosi) sarà considerata non promettente, mentre il 68% sarà considerato promettente in questa popolazione. Con un errore di tipo I α di 0,05 e una potenza di 0,80, in questa coorte sono stati stimati 31 pazienti. Con il design Minimax a due stadi di Simon, almeno 7 casi sui primi 13 pazienti (parte iniziale) dovrebbero avere una buona risposta istologica. Quindi, verranno accumulati ulteriori 18 pazienti idonei fino a 31 pazienti. Se almeno 19 pazienti hanno avuto una buona risposta istologica, sono giustificate ulteriori indagini sul farmaco.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

197

Fase

Fase 2
Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

Italia
- - Bologna, Italia, 40136
    - Istituto Ortopedico Rizzoli
  - Candiolo, Italia, 10060
    - Candiolo Cancer Institute - FPO, IRCCS
  - Milano, Italia, 20133
    - Istituto Nazionale dei Tumori
Regno Unito
- - London, Regno Unito, NW1 2PG
    - University College London Hospitals NHS Foundation Trust
Spagna
- - Barcelona, Spagna, 08035
    - Hospital Universitari Vall d'Hebron
  - Barcelona, Spagna, 08041
    - Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  - Madrid, Spagna, 28041
    - Hospital Universitario 12 de Octubre
  - Madrid, Spagna, 28046
    - Hospital Universitario La Paz
  - Sevilla, Spagna, 41013
    - Hospital Universitario Virgen del Rocio
  - Valencia, Spagna, 46026
    - Hospital Universitari i Politècnic La Fe
  - Zaragoza, Spagna, 50009
    - Hospital Universitario Miguel Servet
- Comunidad De Madrid
  - Madrid, Comunidad De Madrid, Spagna, 28040
    - Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
- Santa Cruz De Tenerife
  - La Laguna, Santa Cruz De Tenerife, Spagna, 38320
    - Complejo Hospitalario Universitario de Canarias

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 12 anni a 80 anni (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

Descrizione

CRITERIO DI INCLUSIONE:

Coorte 1-6

I pazienti (o tutori legali) devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione delle procedure specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up. Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell'inizio del processo di screening. Procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del paziente (ad es. emocromo, test di diagnostica per immagini, ecc.) e ottenuti prima della firma del consenso informato possono essere utilizzati per scopi di screening o di riferimento, purché queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.
Età: 12-80 anni.
Diagnosi di condrosarcoma dedifferenziato, condrosarcoma mixoide extrascheletrico, sarcomi vascolari (inclusi angiosarcoma, emangioendotelioma e sarcomi intimali), tumore fibroso solitario (escluso SFT dedifferenziato), sarcoma della parte molle alveolare e sarcoma a cellule chiare confermata dalla revisione patologica centrale.
I blocchi tumorali inclusi in paraffina obbligatori devono essere forniti a tutti i soggetti senza eccezioni per l'analisi dei biomarcatori prima del trattamento.
Malattia metastatica/localmente avanzata non resecabile in progressione negli ultimi 6 mesi secondo RECIST 1.1. I pazienti con diagnosi recente di malattia metastatica possono essere eleggibili (se non sono candidati al trattamento a base di antracicline).
I pazienti devono aver ricevuto in precedenza almeno antracicline. I pazienti nelle coorti dei sottotipi sensibili alla terapia antiangiogenica (SFT, ASPS, CCS, EMC o DDCS) sono eleggibili anche se non precedentemente trattati.
È consentita una precedente terapia con antiangiogenetici.
Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
Adeguata funzionalità epatica, renale, cardiaca ed ematologica.
Test di laboratorio come segue:
- Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.200/mm³
- Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
- Bilirubina ≤ 1,5 mg/dL
- PT e INR ≤ 1,5 in assenza di terapia anticoagulante
- AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
- Creatinina ≤ 1,5 mg/dL (o clearance Cr ≥ 60 ml/min)
- Calcio ≤ 12 mg/dL
Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scansione MUGA.
Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare misure di controllo delle nascite durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo il suo completamento. I pazienti non devono essere in stato di gravidanza o allattamento al momento dell'ingresso nello studio. Donne/uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

Coorte 7

Il paziente oi suoi tutori legali devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione delle procedure specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up. Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell'inizio del processo di screening. Procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del paziente (ad es. emocromo, test di diagnostica per immagini, ecc.) e ottenuti prima della firma del consenso informato possono essere utilizzati per scopi di screening o di riferimento, purché queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.
Età: 18-80 anni.
Diagnosi di sarcoma pleomorfo indifferenziato avanzato/metastatico (UPS) (coorte 7a) o leiomiosarcoma (LMS) (coorte 7b) confermata dalla revisione patologica centrale.
Il tessuto tumorale pre-trattamento fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) deve essere fornito a tutti i soggetti senza eccezioni per la revisione patologica centrale e lo studio traslazionale. Il tessuto di archivio può essere utilizzato per la conferma della diagnosi, ma una biopsia recente (<3 mesi) è obbligatoria per la ricerca traslazionale. Se non è disponibile o ha più di 3 mesi, il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia pre-trattamento del tumore primario o metastatico (biopsia al basale) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
Il paziente deve essere naïve a qualsiasi precedente trattamento con antracicline (nemmeno in chemioterapia adiuvante).
Adeguata funzionalità organica, epatica, renale, cardiaca ed ematologica.
Test di laboratorio come segue:
- Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm³
- Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
- mercurio > 9 g/dL
- Bilirubina ≤ 1,5 mg/dL
- PT e INR ≤ 1,5
- AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
- Creatinina ≤ 1,5 mg/dL o clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min
- Glicemia < 150 mg/dL
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scansione MUGA valutata entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti non devono essere in stato di gravidanza o allattamento al momento dell'ingresso nello studio.
Le donne e gli uomini con potenziale riproduttivo devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Coorte 8

Il paziente oi suoi tutori legali devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione delle procedure specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up. Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell'inizio del processo di screening. Procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del paziente (ad es. emocromo, test di diagnostica per immagini, ecc.) e ottenuti prima della firma del consenso informato possono essere utilizzati per scopi di screening o di riferimento, purché queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.
Età: 12-40 anni.
Diagnosi di osteosarcoma metastatico primario resecabile di alto grado confermato dalla revisione patologica centrale. La resezione del tumore primario +/- malattia metastatica deve essere fattibile e pianificata.
Il tessuto tumorale pre-trattamento fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) deve essere fornito a tutti i soggetti senza eccezioni per la revisione patologica centrale e lo studio traslazionale. Il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una nuova biopsia pre-trattamento del tumore primario o metastatico (biopsia al basale) entro 28 giorni prima dell'arruolamento se la biopsia diagnostica non ha abbastanza tessuto rimanente per scopi traslazionali.
Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
Il paziente deve essere naïve a qualsiasi trattamento precedente.
Adeguata funzionalità organica, epatica, renale, cardiaca ed ematologica.
Test di laboratorio come segue:
- Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm³
- Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
- mercurio > 9 g/dL
- Bilirubina ≤ 1,5 mg/dL
- PT e INR ≤ 1,5
- AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
- Creatinina ≤ 1,5 mg/dL o clearance stimata della creatinina ≥ 60 ml/min
- Glicemia < 150 mg/dL
- Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiogramma o scansione MUGA valutata entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti non devono essere in stato di gravidanza o allattamento al momento dell'ingresso nello studio.
Le donne e gli uomini con potenziale riproduttivo devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Coorte 1-6

Quattro o più precedenti linee di chemioterapia.
Precedente anti-morte programmata-1 (PD-1), anti-morte programmata-ligando 1 (PD-L1), anticorpo anti PD-L2 o anti CTLA-4.
Pregresso evento avverso immuno-correlato (polmonite, epatite, colite, endocrinopatia immuno-correlata di Grado 3 o superiore) con precedente immunoterapia (ad es. vaccino antitumorale, citochine, ecc.).
Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.
Una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
Malattia intercorrente non controllata (o entro 12 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio) inclusi (non limitati a): insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instabile o angioplastica coronarica, o stenting, aritmia cardiaca instabile (disritmie cardiache in corso di NCI-CTCAE] versione 5.0 Grado >= 2), malattia psichiatrica nota che limiterebbe la compliance allo studio, defibrillatori intra-cardiaci, metastasi cardiache note o morfologia anormale della valvola cardiaca (>= Grado 3).
Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) indicante un'infezione acuta o cronica.
Altre malattie o malattie negli ultimi 12 mesi, incluso uno dei seguenti:
- Infarto miocardico
- Angina grave o instabile
- Bypass coronarico o arterioso periferico
- Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
- Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
- Embolia polmonare
Evidenza di una diatesi sanguinante.
Ipertensione incontrollata, definita come pressione arteriosa > 150/100 mm Hg nonostante una terapia medica ottimale.
Anomalia tiroidea preesistente, definita come test di funzionalità tiroidea anormali nonostante i farmaci.
Intervallo QTc prolungato (cioè QTc > 450 msec per i maschi o QTc > 470 msec per le femmine) all'ECG basale.
Emorragia ≥ Grado 3 nelle ultime 4 settimane.
Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
Anticoagulanti per eventi trombotici, ad eccezione della trombosi venosa profonda degli arti, con dose stabile di eparina di basso peso e in assenza di emorragie secondarie.
Storia di un altro tumore nei 5 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulari adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ.
Presenza di metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale, a meno che non siano controllate (completamente resecate o irradiate e/o asintomatiche, non necessitano di steroidi).
Riluttanza a partecipare allo studio traslazionale (non fornire biopsie obbligatorie al basale).
Vaccino vivo 30 giorni o meno prima dell'arruolamento.

Coorte 7

Diagnosi di qualsiasi sarcoma diverso dal sarcoma pleomorfo indifferenziato e dal leiomiosarcoma.
Precedente trattamento con antracicline o qualsiasi altra terapia sistemica per il sarcoma avanzato. L'eccezione è la terapia ormonale o la precedente terapia sistemica per una pregressa neoplasia (vedi criterio di esclusione numero 13), se questa è controllata fintanto che la precedente terapia non includeva antracicline. È consentita la terapia adiuvante non contenente antracicline (es: gemcitabina-docetaxel).
Precedente anti-morte programmata-1 (PD-1), anti-morte programmata-ligando 1 (PD-L1), anticorpo anti PD-L2 o anti CTLA-4.
Pregresso evento avverso immuno-correlato (polmonite, epatite, colite, endocrinopatia immuno-correlata di Grado 3 o superiore) con precedente immunoterapia (ad es. vaccino antitumorale, citochine, ecc.).
Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.
Una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
Malattie intercorrenti non controllate incluse (non limitate a): insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instabile o angioplastica coronarica o stent entro 24 settimane prima della registrazione, aritmia cardiaca instabile ( aritmie cardiache in corso di NCI-CTCAE] versione 5.0 Grado >= 2), malattia psichiatrica nota che limiterebbe la compliance allo studio, defibrillatori intra-cardiaci, metastasi cardiache note o morfologia anormale della valvola cardiaca (>= Grado 3).
Le sierologie HBV e HCV devono essere preformate prima dell'inclusione. Non è consentito un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indichi un'infezione acuta o cronica.
Anomalia tiroidea preesistente, definita come test di funzionalità tiroidea anormali nonostante i farmaci.
Una delle seguenti malattie/malattie nei 6 mesi precedenti:
- Infarto miocardico
- Angina grave o instabile
- Bypass coronarico o arterioso periferico
- Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
- Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (TIA)
- Embolia polmonare
- Evidenza di una diatesi sanguinante.
- Aritmie cardiache in corso > Grado 2.
Intervallo QTc prolungato (cioè QTc > 450 msec per i maschi o QTc > 470 msec per le femmine) all'ECG basale.
Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
- Storia di un altro tumore ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ, o con un intervallo libero da recidiva superiore a 3 anni dopo il trattamento del tumore primario senza un rischio sostanziale di recidiva.
Presenza di metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale al momento dell'arruolamento, a meno che non siano controllate (completamente resecate o irradiate e/o asintomatiche, non necessitano di steroidi).
Il paziente non è disposto a fornire campioni tumorali traslazionali obbligatori o le biopsie (se richieste) non possono essere facilmente rintracciate.

Coorte 8

Diagnosi di osteosarcoma parostale, periostale o qualsiasi altro sarcoma osseo.
Precedente terapia sistemica.
Precedente anti-morte programmata-1 (PD-1), anti-morte programmata-ligando 1 (PD-L1), anticorpo anti PD-L2 o anti CTLA-4.
Pregresso evento avverso immuno-correlato (polmonite, epatite, colite, endocrinopatia immuno-correlata di Grado 3 o superiore) con precedente immunoterapia (ad es. vaccino antitumorale, citochine, ecc.).
Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.
Una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
Malattie intercorrenti non controllate incluse (non limitate a): insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina pectoris instabile o angioplastica coronarica o stent entro 24 settimane prima della registrazione, aritmia cardiaca instabile ( aritmie cardiache in corso di NCI-CTCAE] versione 5.0 Grado >= 2), malattia psichiatrica nota che limiterebbe la compliance allo studio, defibrillatori intra-cardiaci, metastasi cardiache note o morfologia anormale della valvola cardiaca (>= Grado 3).
Le sierologie per HBV e HCV devono essere eseguite prima dell'inclusione. Non è consentito un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indichi un'infezione acuta o cronica.
Anomalia tiroidea preesistente, definita come test di funzionalità tiroidea anormali nonostante i farmaci.
Una delle seguenti malattie/malattie nei 6 mesi precedenti:
- Infarto miocardico
- Angina grave o instabile
- Bypass coronarico o arterioso periferico
- Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
- Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio (TIA)
- Embolia polmonare
- Evidenza di una diatesi sanguinante
- Aritmie cardiache in corso > Grado 2.
Intervallo QTc prolungato (cioè QTc > 450 msec per i maschi o QTc > 470 msec per le femmine) all'ECG basale.
Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
- Storia di un altro tumore ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale in situ, o con un intervallo libero da recidiva superiore a 3 anni dopo il trattamento del tumore primario senza un rischio sostanziale di recidiva.
Presenza di metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale al momento dell'arruolamento, a meno che non siano controllate (completamente resecate o irradiate e/o asintomatiche, non necessitano di steroidi).
Il paziente non è disposto a fornire campioni tumorali traslazionali obbligatori o le biopsie (se richieste) non possono essere facilmente prelevate.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Scopo principale: Trattamento
Assegnazione: N / A
Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Numero di armi

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm	Intervento / Trattamento
Sperimentale: Sunitinib e/o nivolumab più chemioterapia in STS e BS avanzati Fase 1: IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/die poi MP sunitinib 37,5 mg/die + nivolumab 3 mg/kg ev 2 settimane. Fase 2: C1-6: IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/die poi MP sunitinib 25 mg/die+nivolumab 240 mg ev 2 settimane. C7a livello 0: epirubicina 60 mg/m2/giorno, d1,2, ifosfamide 3 g/m2/giorno d1-3 e nivolumab 360 mg. 3 o più DLT livello -1 stesso trattamento del livello 0, ma nivolumab 240 mg. C7b livello 0: doxorubicina 75 mg/m2/giorno, d1, dacarbazina 400 mg/m2/giorno (anche il giorno 2) e nivolumab 360 mg. 3 o più DLT livello -1 stesso trattamento del livello 0, ma nivolumab 240 mg. Il supporto GCSF è obbligatorio. Mantenimento di nivolumab per 1 anno. C8 livello 0: Nell'IP, CDDP 120 mg/m2 (d1-2), doxorubicina 75 mg/m2 in (d3-4 e d36-39), nivolumab 240 mg (d5), e nei d18,39,53 e metotrexato 12g/ m2 al d22,29,57,64, intervento chirurgico e MP con nivolumab al d210, ogni 2 settimane fino al d364. 3 o più DLT livello -1, con nivolumab 360 mg al d4,36, intervento chirurgico e MP con nivolumab al d210, ev 3 settimane fino al d364.	Droga: Sunitinib 37,5 mg, Sunitinib 25 mg [Sutent] Il trattamento continuerà fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabile, non conformità, revoca del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore. Altri nomi: Sutent Droga: Nivolumab 100 mg/10 ml [Opdivo] Il trattamento continuerà fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabile, non conformità, revoca del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore. Altri nomi: Opdivo Droga: Epirubicina Il trattamento continuerà fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabile, non conformità, revoca del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore. Droga: Ifosfamide Il trattamento continuerà fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabile, non conformità, revoca del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore. Droga: Doxorubicina Il trattamento continuerà fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabile, non conformità, revoca del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore. Droga: Dacarbazina Il trattamento continuerà fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabile, non conformità, revoca del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore. Droga: Cisplatino Il trattamento continuerà fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabile, non conformità, revoca del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore. Droga: Metotrexato Il trattamento continuerà fino a progressione della malattia, sviluppo di tossicità inaccettabile, non conformità, revoca del consenso da parte del paziente o decisione dello sperimentatore.

Gruppo di partecipanti / Arm

Intervento / Trattamento

Sperimentale: Sunitinib e/o nivolumab più chemioterapia in STS e BS avanzati

Fase 1:

IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/die poi MP sunitinib 37,5 mg/die + nivolumab 3 mg/kg ev 2 settimane.

Fase 2:

C1-6: IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/die poi MP sunitinib 25 mg/die+nivolumab 240 mg ev 2 settimane. C7a livello 0: epirubicina 60 mg/m2/giorno, d1,2, ifosfamide 3 g/m2/giorno d1-3 e nivolumab 360 mg. 3 o più DLT livello -1 stesso trattamento del livello 0, ma nivolumab 240 mg. C7b livello 0: doxorubicina 75 mg/m2/giorno, d1, dacarbazina 400 mg/m2/giorno (anche il giorno 2) e nivolumab 360 mg. 3 o più DLT livello -1 stesso trattamento del livello 0, ma nivolumab 240 mg. Il supporto GCSF è obbligatorio. Mantenimento di nivolumab per 1 anno. C8 livello 0: Nell'IP, CDDP 120 mg/m2 (d1-2), doxorubicina 75 mg/m2 in (d3-4 e d36-39), nivolumab 240 mg (d5), e nei d18,39,53 e metotrexato 12g/ m2 al d22,29,57,64, intervento chirurgico e MP con nivolumab al d210, ogni 2 settimane fino al d364. 3 o più DLT livello -1, con nivolumab 360 mg al d4,36, intervento chirurgico e MP con nivolumab al d210, ev 3 settimane fino al d364.

Droga: Sunitinib 37,5 mg, Sunitinib 25 mg [Sutent]