Ensayo de sunitinib y/o nivolumab más quimioterapia en sarcomas óseos y de tejidos blandos avanzados (ImmunoSarc)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Cohorte 1-6

1. Los pacientes (o tutores legales) deben dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar los procedimientos específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento informado debe obtenerse antes del inicio del proceso de selección. Procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del paciente (p. hemograma, pruebas de diagnóstico por la imagen, etc.) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen según lo especificado en el protocolo.
2. Edad: 12-80 años.
3. Diagnóstico de condrosarcoma desdiferenciado, condrosarcoma mixoide extraesquelético, sarcomas vasculares (incluidos angiosarcoma, hemangioendotelioma y sarcomas de la íntima), tumor fibroso solitario (excluyendo SFT desdiferenciado), sarcoma de partes blandas alveolar y sarcoma de células claras confirmado por revisión anatomopatológica central.
4. Se deben proporcionar bloques tumorales embebidos en parafina obligatorios para todos los sujetos sin excepción para el análisis de biomarcadores antes del tratamiento.
5. Enfermedad metastásica/localmente avanzada irresecable en progresión en los últimos 6 meses según RECIST 1.1. Los pacientes con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica pueden ser elegibles (si no son candidatos a un tratamiento basado en antraciclinas).
6. Los pacientes deberían haber recibido previamente al menos antraciclinas. Los pacientes en las cohortes de subtipos sensibles a la terapia antiangiogénica (SFT, ASPS, CCS, EMC o DDCS) son elegibles incluso si no han sido tratados previamente.
7. Se permite la terapia previa con antiangiogénicos.
8. Enfermedad medible según criterios RECIST 1.1.
9. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
10. Función hepática, renal, cardíaca y hematológica adecuada.

11. Pruebas de laboratorio de la siguiente manera:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1200/mm³
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
    • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
    • PT e INR ≤ 1,5 en ausencia de tratamiento anticoagulante
    • AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
    • Creatinina ≤ 1,5 mg/dL (o aclaramiento de Cr ≥ 60 ml/min)
    • Calcio ≤ 12 mg/dL
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% por ecocardiograma o exploración MUGA.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y aceptar usar medidas de control de la natalidad durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando al ingresar al estudio. Las mujeres/hombres en edad reproductiva deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Cohorte 7

1. El paciente o sus tutores legales deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de la realización de los procedimientos específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. Se debe obtener el consentimiento informado antes del inicio del proceso de selección. Procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del paciente (p. hemograma, pruebas de diagnóstico por la imagen, etc.) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen según lo especificado en el protocolo.
2. Edad: 18-80 años.
3. Diagnóstico de sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) avanzado/metastásico (cohorte 7a) o leiomiosarcoma (LMS) (cohorte 7b) confirmado por revisión patológica central.
4. Se debe proporcionar tejido tumoral fijado en formalina incluido en parafina (FFPE) antes del tratamiento obligatorio para todos los sujetos sin excepción para la revisión patológica central y el estudio traslacional. El tejido de archivo se puede utilizar para la confirmación del diagnóstico, pero una biopsia reciente (<3 meses) es obligatoria para la investigación traslacional. Si no está disponible o tiene más de 3 meses, el paciente debe estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia previa al tratamiento del tumor primario o metastásico (biopsia de referencia) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
5. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
6. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
7. El paciente debe ser naïve de cualquier tratamiento previo con antraciclinas (ni siquiera en quimioterapia adyuvante).
8. Función adecuada de órganos, hepática, renal, cardíaca y hematológica.

9. Pruebas de laboratorio de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
   • TP e INR ≤ 1,5
   • AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
   • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min
   • Glucosa en sangre < 150 mg/dL
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% por ecocardiograma o exploración MUGA evaluada dentro de los 28 días antes de la inscripción.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando al ingresar al estudio.
12. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Cohorte 8

1. El paciente o sus tutores legales deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de la realización de los procedimientos específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. Se debe obtener el consentimiento informado antes del inicio del proceso de selección. Procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del paciente (p. hemograma, pruebas de diagnóstico por la imagen, etc.) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen según lo especificado en el protocolo.
2. Edad: 12-40 años.
3. Diagnóstico de osteosarcoma de alto grado metastásico primario resecable confirmado por revisión patológica central. La resección del tumor primario +/- enfermedad metastásica debe ser factible y planificada.
4. Se debe proporcionar tejido tumoral fijado en formalina incluido en parafina (FFPE) antes del tratamiento obligatorio para todos los sujetos sin excepción para la revisión patológica central y el estudio traslacional. El paciente debe estar dispuesto a someterse a una nueva biopsia previa al tratamiento del tumor primario o metastásico (biopsia de referencia) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción si la biopsia de diagnóstico no tiene suficiente tejido remanente para fines traslacionales.
5. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
6. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.
7. El paciente debe ser naïve de cualquier tratamiento previo.
8. Función adecuada de órganos, hepática, renal, cardíaca y hematológica.

9. Pruebas de laboratorio de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL
   • TP e INR ≤ 1,5
   • AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
   • Creatinina ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min
   • Glucosa en sangre < 150 mg/dL
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% por ecocardiograma o exploración MUGA evaluada dentro de los 28 días antes de la inscripción.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando al ingresar al estudio.
12. Las mujeres y los hombres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Cohorte 1-6

1. Cuatro o más líneas previas de quimioterapia.
2. Anticuerpo anti-muerte programada-1 (PD-1), anti-ligando de muerte-programada 1 (PD-L1), anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 previo.
3. Evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo (neumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario de grado 3 o superior) con inmunoterapia previa (p. vacuna contra el cáncer, citoquinas, etc.).
4. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
5. Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Enfermedad intercurrente no controlada (o dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio) que incluye (sin limitarse a): insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina de pecho inestable o angioplastia coronaria, o colocación de stent, arritmia cardíaca inestable (disritmias cardíacas en curso de NCI-CTCAE] versión 5.0 Grado >= 2), enfermedad psiquiátrica conocida que limitaría el cumplimiento del estudio, desfibriladores intracardíacos, metástasis cardíaca conocida o morfología anormal de la válvula cardíaca (>= Grado 3).
7. Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.

8. Otra enfermedad o dolencia en los últimos 12 meses, incluida cualquiera de las siguientes:

   • Infarto de miocardio
   • Angina severa o inestable
   • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica
   • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
   • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
   • Embolia pulmonar
9. Evidencia de una diátesis hemorrágica.
10. Hipertensión no controlada, definida como presión arterial > 150/100 mm Hg a pesar de la terapia médica óptima.
11. Anomalía tiroidea preexistente, definida como pruebas de función tiroidea anormales a pesar de la medicación.
12. Intervalo QTc prolongado (es decir, QTc > 450 ms para hombres o QTc > 470 ms para mujeres) en el ECG inicial.
13. Hemorragia ≥ Grado 3 en las últimas 4 semanas.
14. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
15. Anticoagulantes por eventos trombóticos, a excepción de trombosis venosa profunda en extremidades, con dosis estable de heparina de bajo peso y en ausencia de hemorragias secundarias.
16. Historia de otro cáncer en los 5 años previos con la excepción de carcinoma de células escamosas o basocelulares de la piel o cáncer de cuello uterino in situ adecuadamente tratado.
17. Presencia de metástasis cerebrales o del sistema nervioso central, a menos que estén controladas (totalmente resecadas o irradiadas y/o asintomáticas, sin necesidad de esteroides).
18. No estar dispuesto a participar en el estudio traslacional (no proporcionar biopsias obligatorias al inicio).
19. Vacuna viva 30 días o menos antes de la inscripción.

Cohorte 7

1. Diagnóstico de cualquier sarcoma diferente del sarcoma pleomórfico indiferenciado y del leiomiosarcoma.
2. Tratamiento previo con antraciclinas o cualquier otra terapia sistémica para sarcoma avanzado. La excepción es la terapia hormonal o la terapia sistémica previa por una neoplasia previa (ver criterio de exclusión número 13), si esta se controla siempre y cuando la terapia previa no incluyera antraciclinas. Se permite la terapia adyuvante que no contenga antraciclinas (p. ej., gemcitabina-docetaxel).
3. Anticuerpo anti-muerte programada-1 (PD-1), anti-ligando de muerte-programada 1 (PD-L1), anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 previo.
4. Evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo (neumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario de grado 3 o superior) con inmunoterapia previa (p. vacuna contra el cáncer, citoquinas, etc.).
5. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
6. Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye (sin limitarse a): insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] III/IV), angina de pecho inestable o angioplastia coronaria, o colocación de stent dentro de las 24 semanas anteriores al registro, arritmia cardíaca inestable ( arritmias cardíacas en curso de NCI-CTCAE] versión 5.0 Grado >= 2), enfermedad psiquiátrica conocida que limitaría el cumplimiento del estudio, desfibriladores intracardíacos, metástasis cardíacas conocidas o morfología anormal de la válvula cardíaca (>= Grado 3).
8. Las serologías de VHB y VHC deben realizarse antes de la inclusión. No se permite una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indique una infección aguda o crónica.
9. Anomalía tiroidea preexistente, definida como pruebas de función tiroidea anormales a pesar de la medicación.

10. Cualquiera de las siguientes enfermedades/enfermedades en los últimos 6 meses:

    • Infarto de miocardio
    • Angina severa o inestable
    • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica
    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
    • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT)
    • Embolia pulmonar
    • Evidencia de una diátesis hemorrágica.
    • Arritmias cardíacas continuas > Grado 2.
11. Intervalo QTc prolongado (es decir, QTc > 450 ms para hombres o QTc > 470 ms para mujeres) en el ECG inicial.
12. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
13. Antecedentes de otro cáncer, con la excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cuello uterino in situ tratados adecuadamente, o con un intervalo libre de recaída de más de 3 años después del tratamiento del cáncer primario sin riesgo sustancial de recurrencia.
14. Presencia de metástasis cerebrales o del sistema nervioso central en el momento del reclutamiento, a menos que estén controladas (completamente resecadas o irradiadas y/o asintomáticas, sin necesidad de esteroides).
15. El paciente no está dispuesto a proporcionar muestras tumorales translacionales obligatorias o las biopsias (si se requieren) no se pueden rastrear fácilmente.

Cohorte 8

1. Diagnóstico de osteosarcoma paróstico, perióstico o cualquier otro sarcoma óseo.
2. Terapia sistémica previa.
3. Anticuerpo anti-muerte programada-1 (PD-1), anti-ligando de muerte-programada 1 (PD-L1), anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 previo.
4. Evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo (neumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopatía relacionada con el sistema inmunitario de grado 3 o superior) con inmunoterapia previa (p. vacuna contra el cáncer, citoquinas, etc.).
5. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
6. Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye (sin limitarse a): insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] III/IV), angina de pecho inestable o angioplastia coronaria, o colocación de stent dentro de las 24 semanas anteriores al registro, arritmia cardíaca inestable ( arritmias cardíacas en curso de NCI-CTCAE] versión 5.0 Grado >= 2), enfermedad psiquiátrica conocida que limitaría el cumplimiento del estudio, desfibriladores intracardíacos, metástasis cardíacas conocidas o morfología anormal de la válvula cardíaca (>= Grado 3).
8. Las serologías de VHB y VHC deben realizarse antes de la inclusión. No se permite una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indique una infección aguda o crónica.
9. Anomalía tiroidea preexistente, definida como pruebas de función tiroidea anormales a pesar de la medicación.

10. Cualquiera de las siguientes enfermedades/enfermedades en los últimos 6 meses:

    • Infarto de miocardio
    • Angina severa o inestable
    • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica
    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
    • Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT)
    • Embolia pulmonar
    • Evidencia de una diátesis hemorrágica
    • Arritmias cardíacas continuas > Grado 2.
11. Intervalo QTc prolongado (es decir, QTc > 450 ms para hombres o QTc > 470 ms para mujeres) en el ECG inicial.
12. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
13. Antecedentes de otro cáncer, con la excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cuello uterino in situ tratados adecuadamente, o con un intervalo libre de recaída de más de 3 años después del tratamiento del cáncer primario sin riesgo sustancial de recurrencia.
14. Presencia de metástasis cerebrales o del sistema nervioso central en el momento del reclutamiento, a menos que estén controladas (completamente resecadas o irradiadas y/o asintomáticas, sin necesidad de esteroides).
15. El paciente no está dispuesto a proporcionar muestras tumorales translacionales obligatorias o las biopsias (si se requieren) no se pueden tomar fácilmente.