Испытание сунитиниба и/или ниволумаба в сочетании с химиотерапией при запущенных саркомах мягких тканей и костей (ImmunoSarc)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Когорта 1-6

1. Пациенты (или законные наставники) должны дать письменное информированное согласие до выполнения процедур, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение. Информированное согласие должно быть получено до начала процесса скрининга. Процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения пациента (например, анализ крови, визуализирующие тесты и т. д.) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для целей скрининга или исходного уровня, если эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.
2. Возраст: 12-80 лет.
3. Диагноз дедифференцированной хондросаркомы, внескелетной миксоидной хондросаркомы, сосудистых сарком (включая ангиосаркому, гемангиоэндотелиому и саркомы интимы), солитарной фиброзной опухоли (исключая дедифференцированную SFT), альвеолярной саркомы мягких частей и светлоклеточной саркомы подтвержден центральным патоморфологическим обзором.
4. Всем без исключения субъектам должны быть предоставлены в обязательном порядке залитые парафином опухолевые блоки для анализа биомаркеров перед лечением.
5. Метастатическое/местно-распространенное нерезектабельное заболевание прогрессирует в течение последних 6 месяцев в соответствии с RECIST 1.1. Пациенты с недавним диагнозом метастатического заболевания могут иметь право на участие (если они не являются кандидатами на лечение на основе антрациклинов).
6. Пациенты должны были ранее получать как минимум антрациклины. Пациенты в когортах подтипов, чувствительных к антиангиогенной терапии (SFT, ASPS, CCS, EMC или DDCS), подходят, даже если ранее не получали лечения.
7. Допускается предшествующая терапия антиангиогенными средствами.
8. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
10. Адекватная функция печени, почек, сердца и крови.

11. Лабораторные тесты следующим образом:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1200/мм³
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
    • Билирубин ≤ 1,5 мг/дл
    • ПВ и МНО ≤ 1,5 при отсутствии антикоагулянтной терапии
    • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы
    • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл (или клиренс Cr ≥ 60 мл/мин)
    • Кальций ≤ 12 мг/дл
12. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по эхокардиограмме или MUGA-сканированию.
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 7 дней до включения в исследование и согласиться использовать меры контроля над рождаемостью во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после его завершения. Пациенты не должны быть беременными или кормящими на момент включения в исследование. Женщины/мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции.

Когорта 7

1. Пациент или его/ее законные представители должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение. Информированное согласие должно быть получено до начала процесса скрининга. Процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения пациента (например, анализ крови, визуализирующие тесты и т. д.) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для целей скрининга или исходного уровня, если эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.
2. Возраст: 18-80 лет.
3. Диагноз запущенной/метастатической недифференцированной плеоморфной саркомы (UPS) (когорта 7a) или лейомиосаркомы (LMS) (когорта 7b) подтвержден центральным патоморфологическим обзором.
4. Обязательная опухолевая ткань, фиксированная формалином и залитая парафином (FFPE), перед обработкой должна быть предоставлена ​​всем субъектам без исключения для обзора центральной патологии и трансляционного исследования. Архивная ткань может быть использована для подтверждения диагноза, но недавняя биопсия (<3 месяцев) обязательна для трансляционного исследования. Если она недоступна или старше 3 месяцев, пациент должен быть готов пройти предварительную повторную биопсию первичной или метастатической опухоли (исходная биопсия) в течение 28 дней до включения в исследование.
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
7. Пациент должен быть наивен в предыдущем лечении антрациклинами (даже в адъювантной химиотерапии).
8. Адекватная органная, печеночная, почечная, сердечная и гематологическая функции.

9. Лабораторные тесты следующим образом:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм³
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
   • Hg > 9 г/дл
   • Билирубин ≤ 1,5 мг/дл
   • ПВ и МНО ≤ 1,5
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы
   • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
   • Глюкоза крови < 150 мг/дл
10. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиограммы или MUGA-сканирования оценивалась в течение 28 дней до включения в исследование.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до зачисления. Пациенты не должны быть беременными или кормящими на момент включения в исследование.
12. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Когорта 8

1. Пациент или его/ее законные представители должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение. Информированное согласие должно быть получено до начала процесса скрининга. Процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения пациента (например, анализ крови, визуализирующие тесты и т. д.) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для целей скрининга или исходного уровня, если эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.
2. Возраст: 12-40 лет.
3. Диагноз операбельной первичной метастатической остеосаркомы высокой степени злокачественности подтвержден центральным патологоанатомическим исследованием. Резекция первичной опухоли +/- метастазов должна быть осуществимой и запланированной.
4. Обязательная опухолевая ткань, фиксированная формалином и залитая парафином (FFPE), перед обработкой должна быть предоставлена ​​всем субъектам без исключения для обзора центральной патологии и трансляционного исследования. Пациент должен быть готов пройти предварительную повторную биопсию первичной или метастатической опухоли (исходная биопсия) в течение 28 дней до включения в исследование, если при диагностической биопсии недостаточно оставшейся ткани для трансляционных целей.
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
7. Пациент должен быть наивным в отношении любого предшествующего лечения.
8. Адекватная органная, печеночная, почечная, сердечная и гематологическая функции.

9. Лабораторные тесты следующим образом:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм³
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
   • Hg > 9 г/дл
   • Билирубин ≤ 1,5 мг/дл
   • ПВ и МНО ≤ 1,5
   • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы
   • Креатинин ≤ 1,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
   • Глюкоза крови < 150 мг/дл
10. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по данным эхокардиограммы или MUGA-сканирования оценивалась в течение 28 дней до включения в исследование.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до зачисления. Пациенты не должны быть беременными или кормящими на момент включения в исследование.
12. Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Когорта 1-6

1. Четыре или более предыдущих линий химиотерапии.
2. Предыдущее антитело против запрограммированной смерти-1 (PD-1), против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), против PD-L2 или против CTLA-4.
3. Иммунозависимое нежелательное явление в анамнезе (иммунозависимый пневмонит 3 степени или выше, гепатит, колит, эндокринопатия) с предшествующей иммунотерапией (например, противораковая вакцина, цитокин и др.).
4. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание.
5. Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
6. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание (или в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата), включая (не ограничиваясь): симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] III/IV), нестабильную стенокардию или коронарную ангиопластику, или стентирование, нестабильная сердечная аритмия (продолжающиеся сердечные аритмии по NCI-CTCAE] версии 5.0, степень >= 2), известное психическое заболевание, которое может ограничить приверженность исследованию, внутрисердечные дефибрилляторы, известные метастазы в сердце или аномальная морфология сердечного клапана (>= степень 3).
7. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитело к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.

8. Другое заболевание или недомогание в течение последних 12 месяцев, включая любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда
   • Тяжелая или нестабильная стенокардия
   • Шунтирование коронарных или периферических артерий
   • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
   • Инсульт или транзиторная ишемическая атака
   • Легочная эмболия
9. Признаки геморрагического диатеза.
10. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как артериальное давление > 150/100 мм рт. ст., несмотря на оптимальную медикаментозную терапию.
11. Ранее существовавшая аномалия щитовидной железы, определяемая как аномальные тесты функции щитовидной железы, несмотря на прием лекарств.
12. Удлиненный интервал QTc (т. е. QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин) на исходной ЭКГ.
13. Кровотечение ≥ 3 степени за последние 4 недели.
14. Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
15. Антикоагулянты в связи с тромботическими явлениями, за исключением тромбоза глубоких вен конечностей, при стабильной дозе гепарина с низкой массой тела и при отсутствии вторичных кровоизлияний.
16. История другого рака в предыдущие 5 лет, за исключением адекватно леченного плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.
17. Наличие метастазов в головной мозг или центральную нервную систему, если они не контролируются (полная резекция или облучение и/или бессимптомное течение, отсутствие необходимости в стероидах).
18. Нежелание участвовать в трансляционном исследовании (не проведение обязательных биопсий на исходном уровне).
19. Живая вакцина за 30 дней или менее до регистрации.

Когорта 7

1. Диагностика любой саркомы отличается от недифференцированной плеоморфной саркомы и лейомиосаркомы.
2. Предшествующее лечение антрациклинами или любой другой системной терапией распространенной саркомы. Исключением является гормональная терапия или предшествующая системная терапия по поводу предшествующего новообразования (см. критерии исключения № 13), если это контролируется до тех пор, пока предыдущая терапия не включала антрациклины. Допускается адъювантная терапия, не содержащая антрациклины (например, гемцитабин-доцетаксел).
3. Предыдущее антитело против запрограммированной смерти-1 (PD-1), против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), против PD-L2 или против CTLA-4.
4. Иммунозависимое нежелательное явление в анамнезе (иммунозависимый пневмонит 3 степени или выше, гепатит, колит, эндокринопатия) с предшествующей иммунотерапией (например, противораковая вакцина, цитокин и др.).
5. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание.
6. Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая (не ограничиваясь): симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] III/IV), нестабильную стенокардию или коронарную ангиопластику или стентирование в течение 24 недель до регистрации, нестабильную сердечную аритмию ( продолжающиеся сердечные аритмии по NCI-CTCAE] версии 5.0, степень >= 2), известное психическое заболевание, которое может ограничить соблюдение режима исследования, внутрисердечные дефибрилляторы, известные метастазы в сердце или аномальную морфологию сердечного клапана (>= степень 3).
8. Перед включением необходимо провести серологические исследования HBV и HCV. Положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию, не допускается.
9. Ранее существовавшая аномалия щитовидной железы, определяемая как аномальные тесты функции щитовидной железы, несмотря на прием лекарств.

10. Любое из следующих заболеваний/заболеваний в течение предыдущих 6 месяцев:

    • Инфаркт миокарда
    • Тяжелая или нестабильная стенокардия
    • Шунтирование коронарных или периферических артерий
    • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
    • Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
    • Легочная эмболия
    • Признаки геморрагического диатеза.
    • Продолжающиеся сердечные аритмии > 2 степени.
11. Удлиненный интервал QTc (т. е. QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин) на исходной ЭКГ.
12. Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
13. Наличие в анамнезе другого рака, за исключением адекватно пролеченной базально-клеточной карциномы или рака шейки матки in situ, или с безрецидивным интервалом более 3 лет после лечения первичного рака без существенного риска рецидива.
14. Наличие метастазов в головной мозг или центральную нервную систему на момент включения, если только они не контролируются (полностью удалены или облучены и/или бессимптомны, нет необходимости в стероидах).
15. Пациент не желает предоставлять обязательные поступательные образцы опухоли, или биопсии (при необходимости) не могут быть легко отслежены.

Когорта 8

1. Диагностика паростальной, периостальной остеосаркомы или любой другой костной саркомы.
2. Предыдущая системная терапия.
3. Предыдущее антитело против запрограммированной смерти-1 (PD-1), против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), против PD-L2 или против CTLA-4.
4. Иммунозависимое нежелательное явление в анамнезе (иммунозависимый пневмонит 3 степени или выше, гепатит, колит, эндокринопатия) с предшествующей иммунотерапией (например, противораковая вакцина, цитокин и др.).
5. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание.
6. Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая (не ограничиваясь): симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] III/IV), нестабильную стенокардию или коронарную ангиопластику или стентирование в течение 24 недель до регистрации, нестабильную сердечную аритмию ( продолжающиеся сердечные аритмии по NCI-CTCAE] версии 5.0, степень >= 2), известное психическое заболевание, которое может ограничить соблюдение режима исследования, внутрисердечные дефибрилляторы, известные метастазы в сердце или аномальную морфологию сердечного клапана (>= степень 3).
8. Перед включением необходимо провести серологические исследования на ВГВ и ВГС. Положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию, не допускается.
9. Ранее существовавшая аномалия щитовидной железы, определяемая как аномальные тесты функции щитовидной железы, несмотря на прием лекарств.

10. Любое из следующих заболеваний/заболеваний в течение предыдущих 6 месяцев:

    • Инфаркт миокарда
    • Тяжелая или нестабильная стенокардия
    • Шунтирование коронарных или периферических артерий
    • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
    • Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)
    • Легочная эмболия
    • Признаки геморрагического диатеза
    • Продолжающиеся сердечные аритмии > 2 степени.
11. Удлиненный интервал QTc (т. е. QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин) на исходной ЭКГ.
12. Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
13. Наличие в анамнезе другого рака, за исключением адекватно пролеченной базально-клеточной карциномы или рака шейки матки in situ, или с безрецидивным интервалом более 3 лет после лечения первичного рака без существенного риска рецидива.
14. Наличие метастазов в головной мозг или центральную нервную систему на момент включения, если только они не контролируются (полностью удалены или облучены и/или бессимптомны, нет необходимости в стероидах).
15. Пациент не желает предоставлять обязательные поступательные образцы опухоли, или биопсию (при необходимости) нелегко взять.