Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

A Sunitinib és/vagy Nivolumab Plus kemoterápia vizsgálata fejlett lágyszöveti és csontszarkómák esetén (ImmunoSarc)

2024. augusztus 12. frissítette: Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas

A Sunitinib és/vagy Nivolumab Plus kemoterápia I-II. fázisú vizsgálata fejlett lágyszöveti és csontszarkómák esetén

I-II. fázis, egykarú, nem randomizált, nyílt, többközpontú, nemzetközi klinikai vizsgálat, nyolc kohorszban (DDCS, EMC, VS, SFT, CCS, ASPS, UPS, LMS és OS). Kilenc telephely Spanyolországban, 3 telephely Olaszországban és 1 telephely az Egyesült Királyságban.

C1-től 6-ig

Célkitűzés: A szunitinib és nivolumab kombináció hatékonyságának értékelése PFSR-rel mérve 6 hónapos korban (CS/DDCS, EMC, VS, SFT, CCS kohorsz) és 12 hónapos korban (ASPS kohorsz).

Kezelés: A felnőtt betegek kezdeti indukciós fázist (IP) kapnak az 1. naptól a 14. napig napi 37,5 mg szunitinibből, majd egy fenntartó fázist (MP) 25 mg/nap szunitinibből folyamatosan + 240 mg nivolumabot 2 hetente. A gyermekgyógyászati betegek kezdeti IP-t kapnak az 1. naptól a 14. napig (<18 év) 25 mg/nap szunitinibből, kivéve, ha a beteg testfelülete (BSA) >1,7. Ha a BSA > 1,7, akkor 37,5 mg/nap szunitinibet kell beadni, majd egy MP 25 mg/nap szunitinib folyamatosan + 240 mg nivolumab 2 hetente adagolási rend (ha testsúly ≥40 kg) vagy 25 mg/nap szunitinib folyamatosan + nivolumab 3 mg/ttkg 2 hetente (ha súlya <40 kg). A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, nem megfelelőségig, a beteg hozzájárulásának visszavonásáig vagy a vizsgáló döntéséig folytatódik.

C 7

Célkitűzés: Az epirubicin + ifosfamid + nivolumab kombináció MTD-jének meghatározása differenciálatlan pleomorf szarkómában és a doxorubicin + dacarbazin + nivolumab kombináció MTD-jének meghatározása leiomyosarcomában.

Kezelés:

7a kohorsz, 0. dózisszint: A betegek 60 mg/m2/nap epirubicin dózist kapnak, d1 és d2 IV 20 percig; ezt követi az ifoszfamid 3 g/m2/nap d1-3, IV 3 óra MESNA védelemmel (az ifoszfamid teljes dózisának 40%-a minden beadásnál az ifoszfamid kezdetétől számított 0, 3 és 6 órában). A 3. napi ifoszfamid infúzió befejezése után a nivolumabot 30 percen keresztül adják be 360 mg IV dózisban, Q3W. A GCSF támogatása kötelező. Progresszív betegség hiányában a nivolumab egyéves fenntartása várható. Ha három vagy több DLT fordul elő, a nivolumab adagját -1 dózisszintre csökkentik, ahol a betegek 60 mg/m2/nap epirubicin dózist kapnak, d1 és d2 IV 20 percen keresztül; ezt követi az ifoszfamid 3 g/m2/nap d1-3, IV 3 óra MESNA védelemmel (az ifoszfamid teljes dózisának 40%-a minden beadásnál az ifoszfamid kezdetétől számított 0, 3 és 6 órában). A 3. napi ifoszfamid infúzió befejezése után a nivolumabot 30 percen keresztül adják be 240 mg IV dózisban, Q3W. A GCSF támogatása kötelező. Progresszív betegség hiányában a nivolumab egyéves fenntartása várható.

7b. kohorsz 0. dózisszint: A betegek 75 mg/m2/nap doxorubicint kapnak, d1 IV 20 perc; majd dacarbazin 400 mg//m2/d IV 60 perc. A dakarbazint a ciklus 2. napján is adják. A 2. napi dacarbazin infúzió befejezése után a nivolumabot 30 percig adják be 360 mg IV dózisban, Q3W. A GCSF támogatása kötelező. Progresszív betegség hiányában a nivolumab egyéves fenntartása várható. Ha három vagy több DLT fordul elő, a nivolumab adagját -1-es dózisszintre csökkentik, ahol a betegek 75 mg/m2/nap doxorubicint kapnak, d1 IV 20 perc; majd dacarbazin 400 mg//m2/d IV 60 perc. A dakarbazint a ciklus 2. napján is adják. A 2. napi dakarbazin infúzió befejezése után a nivolumabot 30 percig adják be 240 mg IV dózisban, Q3W. A GCSF támogatása kötelező. Progresszív betegség hiányában a nivolumab egyéves fenntartása várható.

C 8

Célok: A MAP + nivolumab kombináció MTD-jének meghatározása (I. fázis). A jó patológiás választ elérő betegek aránya (II. fázis)

0. kezelési dózisszint: Az IP-ben a betegek 120 mg/m2 CDDP-t kapnak 48 órás IV infúzióban (1-2. nap), majd 75 mg/m2 doxorubicint 48 órás IV infúzióban (3-4. nap). A CDDP-t és a doxorubicint az 1-4. és a 36-39. napon adják be. A nivolumab beadása a 4. napon kezdődik, 240 mg-os sima adaggal (a doxorubicin kezelés befejezése után), ami a következő adagokat jelenti a 18., 39. és 53. napon (240 mg). A 22., 29., 57. és 64. napon 12 g/m2 HD metotrexátot adnak be 2 órás infúzióban. A műtétet az IP befejezése után hajtják végre. A műtét után adjuváns kemoterápiát adnak. Az MP során a betegek a 210. napon kapnak nivolumabot, kéthetente a 364. napig. Ha három vagy több DLT fordul elő, akkor a nivolumab -1 dózisszint aktiválódik, ahol a betegek MAP-ot kapnak az IP alatt (ugyanaz, mint a 0. szintnél leírtak), de a nivolumab dózisa 360 mg lesz a 4. és 36. napon. A műtétet az IP befejezése után hajtják végre. A műtét után adjuváns kemoterápiát adnak. Az MP során a betegek a 210. napon kapnak nivolumabot, háromhetente a 364. napig.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

1–6. kohorsz:

1. KOHORT – Dedifferenciált chondroszarkóma (DDCS): A DDCS esetében a mintanagyságot a 6 hónapos progressziómentes túlélési arány elsődleges végpontjaként határozták meg, becsült halmozódása 24 hónap. A 6 méteres, 40%-os PFSR nem számít ígéretesnek, míg 70%-a ígéretesnek számít ebben a populációban. Az I. típusú α 0,05-ös hibával és 0,90-es hatványértékkel 23 beteget becsültünk ebben a kohorszban. A túlélési valószínűségen alapuló egykaros túlélési tervezéssel Brookmeyer-Crowley-szerű tesztet feltételezünk (Brookmeyer, 1982) [65]. Ha a 23 beteg közül legalább 14 esetben van 6 m-es PFSR, akkor a kísérleti kezelés további vizsgálata indokolt.

2. KOHORT – Extraskeletalis myxoid chondroszarkóma (EMC): Az EMC esetében a mintanagyságot a 6 hónapos progressziómentes túlélés elsődleges végpontja és a becsült 24 hónapos felhalmozási arány alapján határozták meg. A 6 méteres PFSR 50%-a nem számít ígéretesnek, míg a 80%-a ígéretesnek számít ebben a populációban. Az I. típusú α 0,05-ös hibával és 0,90-es hatványértékkel 22 beteget becsültünk ebben a kohorszban. Simon kétlépcsős Minimax kialakításával a 20 első betegből (1. stádium) legalább 13 esetnél 6 m-es PFSR-nek kell lennie. Ekkor további 2 beteg halmozódna fel 22 betegre. Ha legalább 15 betegnél volt 6 m-es PFSR, a gyógyszer további vizsgálata indokolt.

3. KOHORT – Vaszkuláris szarkómák (VS) (beleértve az angiosarcomát, a hemangioendotheliomát és az intimális szarkómákat is): A VS esetében a mintanagyságot a 6 hónapos progressziómentes túlélési arány elsődleges végpontja és a becsült felhalmozási arány 24 hónap. A 6 méteres 30%-os PFSR nem számít ígéretesnek, míg a 60%-a ígéretesnek számít ebben a populációban. Az I. típusú α 0,05-ös hibával és 0,90-es hatványértékkel 23 beteget becsültünk ebben a kohorszban. Simon kétlépcsős Minimax kialakításával a 18 első betegből (1. stádium) legalább 8 esetnél 6 m-es PFSR-nek kell lennie. Ekkor további 5 beteg halmozódna fel 23 betegig. Ha legalább 11 betegnél volt 6 m-es PFSR, a gyógyszer további vizsgálata indokolt.

4. KOHORT – Solitary Fibrous Tumor (SFT): Az SFT esetében a kohorsz mintanagyságát a Choi-kritériumok alapján a 6 hónapos progressziómentes túlélési arány elsődleges végpontjaként kapjuk meg, és a becsült felhalmozás 24 hónap. A 6 méteres, 35%-os PFSR nem számít ígéretesnek, míg a 65% ígéretesnek számít ebben a populációban. Az I. típusú α 0,05-ös hibával és 0,90-es hatványértékkel 24 beteget becsültünk ebben a kohorszban. Simon kétlépcsős Minimax tervezésénél a 14 első betegnél (1. stádium) legalább 6 esetnél 6 m-es PFSR-nek kell lennie. Ekkor további 10 beteg 24 betegre halmozódna fel. Ha legalább 13 betegnél volt 6 m-es PFSR, a gyógyszer további vizsgálata indokolt.

5. KOHORT – Alveoláris lágyrész szarkóma (ASPS): Az ASPS esetében a kohorsz mintanagyságát a RECIST-kritériumok alapján a 12 hónapos progressziómentes túlélési arány elsődleges végpontja és a becsült felhalmozási arány 24 hónap. A 12 méteres, 40%-os PFSR nem számít ígéretesnek, míg 75%-a ígéretesnek számít ebben a populációban. Az I. típusú α 0,05-ös hibával és 0,90-es hatványértékkel 18 beteget becsültünk ebben a kohorszban. Simon kétlépcsős Minimax tervezésénél a 12 első betegnél (1. stádium) legalább 7 esetben 12 m-es PFSR-nek kell lennie. Ekkor további 6 beteg halmozódna fel 18 betegre. Ha legalább 11 betegnél volt 12 m-es PFSR, a gyógyszer további vizsgálata indokolt.

6. KOHOSZ – Tiszta sejtes szarkóma (CCS): CCS esetén a kohorsz mintaméretét a RECIST kritériumok alapján a 6 hónapos progressziómentes túlélési arány elsődleges végpontja és 24 hónap becsült felhalmozási aránya alapján határozzuk meg. A 6 méteres, 25%-os PFSR nem számít ígéretesnek, míg 55%-a ígéretesnek számít ebben a populációban. Az I. típusú α 0,05-ös hibával és 0,90-es hatványértékkel 23 beteget becsültünk ebben a kohorszban. Simon kétlépcsős Minimax tervezésével a 13 első betegből (1. stádium) legalább 4 esetben 6 m-es PFSR-nek kell lennie. Ekkor további 10 beteg halmozódna fel 23 betegre. Ha legalább 10 betegnél volt 6 m-es PFSR, a gyógyszer további vizsgálata indokolt. A betegek további 5-7%-a toborozható a potenciális értékelhetetlen résztvevők kompenzálására. A binomiális eloszlást követő változók esetében, mint például a PFS-arány és a kategorikus változók esetében a gyakoriságok és százalékok, valamint azok konfidenciaintervalluma kerül kiszámításra. Ha szükséges, a kategorikus változók összehasonlításához a Khi-négyzet tesztet és a Fisher-féle egzakt tesztet is elvégezzük. Emellett a PFS-hez Kaplan-Meier becsléseket kell használni. Ahol lehetséges, a feltáró elemzés Cox-modelleket is tartalmaz, hogy megbecsülje több tényező PFS-re gyakorolt hatását.

7. kohorsz: Ez a kohorsz egy 1b fázisú vizsgálatot tartalmaz (3+3 tervezési és bővítési kohorsz), ezért nem számítottak ki formális mintanagyságot. Mindegyik alkohorsz (7a: UPS és 7b: LMS) 10 és 20 közötti beteget foglal magában (beleértve a bővítéseket is).

8. kohorsz: Ebben a kohorszban egy I/II. fázist terveznek. Az I. fázisban a MAP + nivolumab kombináció biztonságosságát 3+3 elrendezésben értékelik, amely 6 beteget tartalmaz, akiket az ajánlott fázis II dózissal (RP2D) kezelnek. Ez az I. fázis körülbelül 12 beteget tartalmazhat. Ami a II. fázist illeti, a kimutatáskor metasztázisos osteosarcoma és a reszekálható primer tumor esetén a 40 évnél fiatalabb betegeknél a mintanagyságot a szövettani válasz elsődleges végpontja alapján határozzák meg 2 MAP indukció után. A jó szövettani válasz 45%-a (≥90% nekrózis) nem számít ígéretesnek, míg 68%-a számít ígéretesnek ebben a populációban. Az I. típusú α 0,05-ös hibával és 0,80-as hatványértékkel 31 beteget becsültünk ebben a kohorszban. Simon kétlépcsős Minimax tervezésével a 13 első betegből (a kezdeti rész) legalább 7 esetben jó szövettani választ kell adni. Ezután további 18 jogosult beteg halmozódik fel 31 betegig. Ha legalább 19 betegnél jó a szövettani válasz, a gyógyszer további vizsgálata indokolt.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

197

Fázis

2. fázis
1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

Egyesült Királyság
- - London, Egyesült Királyság, NW1 2PG
    - University College London Hospitals NHS Foundation Trust
Olaszország
- - Bologna, Olaszország, 40136
    - Istituto Ortopedico Rizzoli
  - Candiolo, Olaszország, 10060
    - Candiolo Cancer Institute - FPO, IRCCS
  - Milano, Olaszország, 20133
    - Istituto Nazionale dei Tumori
Spanyolország
- - Barcelona, Spanyolország, 08035
    - Hospital Universitari Vall d'Hebron
  - Barcelona, Spanyolország, 08041
    - Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  - Madrid, Spanyolország, 28041
    - Hospital Universitario 12 de Octubre
  - Madrid, Spanyolország, 28046
    - Hospital Universitario La Paz
  - Sevilla, Spanyolország, 41013
    - Hospital Universitario Virgen Del Rocio
  - Valencia, Spanyolország, 46026
    - Hospital Universitari i Politecnic La Fe
  - Zaragoza, Spanyolország, 50009
    - Hospital Universitario Miguel Servet
- Comunidad De Madrid
  - Madrid, Comunidad De Madrid, Spanyolország, 28040
    - Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
- Santa Cruz De Tenerife
  - La Laguna, Santa Cruz De Tenerife, Spanyolország, 38320
    - Complejo Hospitalario Universitario de Canarias

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

12 év (Gyermek, Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

1-6. kohorsz

A betegeknek (vagy jogi oktatóknak) írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk a vizsgálatspecifikus eljárások elvégzése előtt, és hajlandónak kell lenniük a kezelésre és a nyomon követésre. A szűrési folyamat megkezdése előtt tájékozott hozzájárulást kell kérni. A páciens rutin klinikai kezelésének részeként végzett eljárások (pl. vérkép, képalkotó vizsgálatok stb.) és a beleegyezés aláírása előtt szerzett adatok felhasználhatók szűrésre vagy kiindulási célokra mindaddig, amíg ezeket az eljárásokat a protokollban meghatározottak szerint hajtják végre.
Életkor: 12-80 év.
Dedifferenciált chondrosarcoma, extraskeletalis myxoid chondrosarcoma, vaszkuláris szarkómák (beleértve az angiosarcomát, hemangioendotheliomát és az intimális szarkómákat), magányos rostos daganat (kivéve a dedifferenciált SFT), alveoláris lágyrész szarkóma diagnózisa.
A kezelés előtti biomarker elemzéshez kivétel nélkül minden alany számára kötelező paraffinba ágyazott tumorblokkot kell biztosítani.
Áttétes/lokálisan előrehaladott, nem reszekálható betegség progressziójában az elmúlt 6 hónapban a RECIST 1.1 szerint. A közelmúltban metasztatikus betegséggel diagnosztizált betegek jogosultak lehetnek (ha nem jelöltek antraciklin-alapú kezelésre).
A betegeknek korábban legalább antraciklint kell kapniuk. Az antiangiogén terápiára (SFT, ASPS, CCS, EMC vagy DDCS) érzékeny altípusok csoportjába tartozó betegek akkor is jogosultak, ha korábban nem részesültek kezelésben.
Korábbi antiangiogén terápia megengedett.
Mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint.
Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1.
Megfelelő máj-, vese-, szív- és hematológiai funkció.
Laboratóriumi vizsgálatok az alábbiak szerint:
- Abszolút neutrofilszám ≥ 1200/mm³
- Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm³
- Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
- PT és INR ≤ 1,5 antikoaguláns terápia hiányában
- AST és ALT ≤ a normál felső határ 2,5-szerese
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (vagy Cr-clearance ≥ 60 ml/perc)
- Kalcium ≤ 12 mg/dl
A bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50% echocardiogram vagy MUGA vizsgálat alapján.
A fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a felvételt megelőző 7 napon belül, és vállalniuk kell, hogy fogamzásgátló intézkedéseket alkalmaznak a vizsgálati kezelés alatt és 6 hónapig annak befejezése után. A vizsgálatba való belépéskor a betegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak. A fogamzóképes nőknek/férfiaknak bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátló módszer használatába.

7. kohorsz

A betegnek vagy jogi oktatóinak írásos beleegyezését kell adniuk a vizsgálatspecifikus eljárások elvégzése előtt, és hajlandónak kell lenniük a kezelésre és a nyomon követésre. A szűrési folyamat megkezdése előtt tájékozott hozzájárulást kell kérni. A páciens rutin klinikai kezelésének részeként végzett eljárások (pl. vérkép, képalkotó vizsgálatok stb.) és a beleegyezés aláírása előtt szerzett adatok felhasználhatók szűrésre vagy kiindulási célokra mindaddig, amíg ezeket az eljárásokat a protokollban meghatározottak szerint hajtják végre.
Életkor: 18-80 év.
Az előrehaladott/metasztatikus differenciálatlan pleomorf szarkóma (UPS) (7a kohorsz) vagy leiomyosarcoma (LMS) (7b kohorsz) diagnózisa központi patológiai áttekintéssel megerősítette.
A központi patológiai áttekintéshez és a transzlációs vizsgálathoz kivétel nélkül minden alanynak kötelező előkezelést biztosítani a formalinba fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetet. Az archív szövet felhasználható a diagnózis megerősítésére, de a transzlációs kutatáshoz a közelmúltban végzett biopszia (<3 hónap) kötelező. Ha ez nem áll rendelkezésre, vagy 3 hónapnál régebbi, a betegnek hajlandónak kell lennie az elsődleges vagy metasztatikus daganat kezelés előtti újbóli biopsziájára (alap biopszia) a felvételt megelőző 28 napon belül.
Mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint.
Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1.
A betegnek naivnak kell lennie semmilyen korábbi antraciklin kezelésben (még az adjuváns kemoterápiában sem).
Megfelelő szerv-, máj-, vese-, szív- és hematológiai működés.
Laboratóriumi vizsgálatok az alábbiak szerint:
- Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm³
- Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dl
- Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
- PT és INR ≤ 1,5
- AST és ALT ≤ a normál felső határ 2,5-szerese
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl vagy becsült kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc
- Vércukorszint < 150 mg/dl
A bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50% echocardiogram vagy MUGA vizsgálat alapján, a felvételt megelőző 28 napon belül értékelve.
A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a felvételt megelőző 7 napon belül. A vizsgálatba való belépéskor a betegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak.
A reproduktív képességű nőknek és férfiaknak bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 6 hónapig.

8. kohorsz

A betegnek vagy jogi oktatóinak írásos beleegyezését kell adniuk a vizsgálatspecifikus eljárások elvégzése előtt, és hajlandónak kell lenniük a kezelésre és a nyomon követésre. A szűrési folyamat megkezdése előtt tájékozott hozzájárulást kell kérni. A páciens rutin klinikai kezelésének részeként végzett eljárások (pl. vérkép, képalkotó vizsgálatok stb.) és a beleegyezés aláírása előtt szerzett adatok felhasználhatók szűrésre vagy kiindulási célokra mindaddig, amíg ezeket az eljárásokat a protokollban meghatározottak szerint hajtják végre.
Életkor: 12-40 év.
A reszekálható primer metasztatikus magas fokú osteosarcoma diagnózisát központi patológiai áttekintés igazolta. A primer tumor +/- metasztatikus betegség reszekciójának megvalósíthatónak és tervezettnek kell lennie.
A központi patológiai áttekintéshez és a transzlációs vizsgálathoz kivétel nélkül minden alanynak kötelező előkezelést biztosítani a formalinba fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetet. A páciensnek hajlandónak kell lennie az elsődleges vagy metasztatikus daganat kezelés előtti újbóli biopsziájára (alap biopszia) a felvételt megelőző 28 napon belül, ha a diagnosztizált biopsziában nincs elegendő szövet transzlációs célokra.
Mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint.
Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1.
A betegnek naivnak kell lennie semmilyen korábbi kezelésben.
Megfelelő szerv-, máj-, vese-, szív- és hematológiai működés.
Laboratóriumi vizsgálatok az alábbiak szerint:
- Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm³
- Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dl
- Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
- PT és INR ≤ 1,5
- AST és ALT ≤ a normál felső határ 2,5-szerese
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl vagy becsült kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc
- Vércukorszint < 150 mg/dl
A bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50% echocardiogram vagy MUGA vizsgálat alapján, a felvételt megelőző 28 napon belül értékelve.
A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a felvételt megelőző 7 napon belül. A vizsgálatba való belépéskor a betegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak.
A reproduktív képességű nőknek és férfiaknak bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 6 hónapig.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

1-6. kohorsz

A kemoterápia négy vagy több korábbi vonala.
Korábbi anti-programozott death-1 (PD-1), anti-programozott death-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 antitest.
Korábbi immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos esemény (3. vagy magasabb fokú immunrendszeri eredetű tüdőgyulladás, hepatitis, vastagbélgyulladás, endokrinopátia) korábbi immunterápiával (pl. rák elleni vakcina, citokin stb.).
Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség.
Olyan állapot, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
Nem kontrollált interkurrens betegség (vagy a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 12 hónapon belül), beleértve (nem kizárólagosan): tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabil angina pectoris vagy coronaria angioplasztika, vagy stentelés, instabil szívritmuszavar (folyamatos szívritmuszavar az NCI-CTCAE] 5.0-s verziója >= 2), ismert pszichiátriai betegség, amely korlátozza a vizsgálati megfelelést, intrakardiális defibrillátorok, ismert szívmetasztázisok vagy rendellenes szívbillentyű-morfológia (>= 3).
Pozitív teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsavára (HCV antitest), ami akut vagy krónikus fertőzést jelez.
Egyéb betegség vagy betegség az elmúlt 12 hónapban, beleértve a következők bármelyikét:
- Miokardiális infarktus
- Súlyos vagy instabil angina
- Koszorúér vagy perifériás artéria bypass graft
- Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
- Cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham
- Tüdőembólia
Vérzéses diatézis bizonyítéka.
Kontrollálatlan hipertónia, amelynek meghatározása szerint a vérnyomás > 150/100 Hgmm az optimális orvosi terápia ellenére.
Korábban fennálló pajzsmirigy-rendellenesség, amelyet a gyógyszeres kezelés ellenére kóros pajzsmirigyfunkciós tesztekként határoznak meg.
A kiindulási EKG-n megnyúlt QTc-intervallum (azaz QTc > 450 msec férfiaknál vagy QTc > 470 msec nőknél).
Vérzés ≥ 3. fokozat az elmúlt 4 hétben.
A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története.
Trombózisos események miatti véralvadásgátlók, a végtagok mélyvénás trombózisának kivételével, stabil dózisú, kis súlyú heparinnal és másodlagos vérzés hiányában.
A kórelőzményben más daganatos megbetegedések az elmúlt 5 évben, kivéve a megfelelően kezelt bőrlaphám- vagy bazálissejtes karcinómát, illetve in situ méhnyakrákot.
Agyi vagy központi idegrendszeri metasztázisok jelenléte, hacsak nem kontrollált (teljesen reszekált vagy besugárzott és/vagy tünetmentes, nincs szükség szteroidra).
Nem hajlandó részt venni a transzlációs vizsgálatban (kiinduláskor nem biztosít kötelező biopsziát).
Élő vakcina 30 nappal a beiratkozás előtt vagy kevesebb.

7. kohorsz

Bármilyen szarkóma diagnózisa, amely különbözik a differenciálatlan pleomorf szarkómától és a leiomyosarcomától.
Korábbi antraciklin-kezelés vagy bármely más szisztémás terápia előrehaladott szarkóma kezelésére. Kivételt képez a hormonterápia vagy a korábbi neoplazma korábbi szisztémás terápia (lásd a 13-as kizárási kritériumot), ha ez kontrollált mindaddig, amíg a korábbi kezelés nem tartalmazott antraciklineket. Antraciklineket nem tartalmazó adjuváns terápia (pl.: gemcitabin-docetaxel) megengedett.
Korábbi anti-programozott death-1 (PD-1), anti-programozott death-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 antitest.
Korábbi immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos esemény (3. vagy magasabb fokú immunrendszeri eredetű tüdőgyulladás, hepatitis, vastagbélgyulladás, endokrinopátia) korábbi immunterápiával (pl. rák elleni vakcina, citokin stb.).
Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség.
Olyan állapot, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve (nem kizárólagosan): tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabil angina pectoris vagy coronaria angioplasztika, vagy stentelés a regisztrációt megelőző 24 héten belül, instabil szívritmuszavar. folyamatban lévő szívritmuszavarok az NCI-CTCAE] 5.0-s verziója >= 2. fokozat), ismert pszichiátriai betegség, amely korlátozza a vizsgálati megfelelést, intrakardiális defibrillátorok, ismert szívmetasztázisok vagy kóros szívbillentyű-morfológia (>= 3. fokozat).
HBV- és HCV-szerológiát kell készíteni a felvétel előtt. A hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) akut vagy krónikus fertőzésre utaló pozitív tesztje nem megengedett.
Korábban fennálló pajzsmirigy-rendellenesség, amelyet a gyógyszeres kezelés ellenére kóros pajzsmirigyfunkciós tesztekként határoznak meg.
Az alábbi betegségek/betegségek bármelyike az elmúlt 6 hónapban:
- Miokardiális infarktus
- Súlyos vagy instabil angina
- Koszorúér vagy perifériás artéria bypass graft
- Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
- Cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham (TIA)
- Tüdőembólia
- Vérzéses diatézis bizonyítéka.
- Folyamatos szívritmuszavarok > 2. fokozat.
A kiindulási EKG-n megnyúlt QTc-intervallum (azaz QTc > 450 msec férfiaknál vagy QTc > 470 msec nőknél).
A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története.
Más rák anamnézisében, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát vagy in situ méhnyakrákot, vagy az elsődleges rák kezelését követően 3 évnél hosszabb relapszusmentes időszakkal, a kiújulás jelentős kockázata nélkül.
Agyi vagy központi idegrendszeri metasztázisok jelenléte a felvétel időpontjában, kivéve, ha kontrollált (teljesen reszekált vagy besugárzott és/vagy tünetmentes, nincs szükség szteroidra).
A beteg nem hajlandó kötelező transzlációs tumormintát adni, vagy biopsziát (ha szükséges) nem lehet könnyen nyomon követni.

8. kohorsz

Parostealis, periostealis osteosarcoma vagy bármely más csontszarkóma diagnózisa.
Korábbi szisztémás terápia.
Korábbi anti-programozott death-1 (PD-1), anti-programozott death-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 antitest.
Korábbi immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos esemény (3. vagy magasabb fokú immunrendszeri eredetű tüdőgyulladás, hepatitis, vastagbélgyulladás, endokrinopátia) korábbi immunterápiával (pl. rák elleni vakcina, citokin stb.).
Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség.
Olyan állapot, amely szisztémás kezelést igényel kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása.
Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve (nem kizárólagosan): tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabil angina pectoris vagy coronaria angioplasztika, vagy stentelés a regisztrációt megelőző 24 héten belül, instabil szívritmuszavar. folyamatban lévő szívritmuszavarok az NCI-CTCAE] 5.0-s verziója >= 2. fokozat), ismert pszichiátriai betegség, amely korlátozza a vizsgálati megfelelést, intrakardiális defibrillátorok, ismert szívmetasztázisok vagy kóros szívbillentyű-morfológia (>= 3. fokozat).
HBV és HCV szerológiát kell végezni a felvétel előtt. A hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) akut vagy krónikus fertőzésre utaló pozitív tesztje nem megengedett.
Korábban fennálló pajzsmirigy-rendellenesség, amelyet a gyógyszeres kezelés ellenére kóros pajzsmirigyfunkciós tesztekként határoznak meg.
Az alábbi betegségek/betegségek bármelyike az elmúlt 6 hónapban:
- Miokardiális infarktus
- Súlyos vagy instabil angina
- Koszorúér vagy perifériás artéria bypass graft
- Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
- Cerebrovascularis baleset vagy tranziens ischaemiás roham (TIA)
- Tüdőembólia
- Vérzéses diatézis bizonyítéka
- Folyamatos szívritmuszavarok > 2. fokozat.
A kiindulási EKG-n megnyúlt QTc-intervallum (azaz QTc > 450 msec férfiaknál vagy QTc > 470 msec nőknél).
A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története.
Más rák anamnézisében, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát vagy in situ méhnyakrákot, vagy az elsődleges rák kezelését követően 3 évnél hosszabb relapszusmentes időszakkal, a kiújulás jelentős kockázata nélkül.
Agyi vagy központi idegrendszeri metasztázisok jelenléte a felvétel időpontjában, kivéve, ha kontrollált (teljesen reszekált vagy besugárzott és/vagy tünetmentes, nincs szükség szteroidra).
A beteg nem hajlandó kötelező transzlációs tumormintát adni, vagy biopsziát (ha szükséges) nem lehet könnyen venni.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

Elsődleges cél: Kezelés
Kiosztás: N/A
Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek száma

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar	Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Szunitinib és/vagy nivolumab plusz kemoterápia előrehaladott STS-ben és BS-ben 1. szakasz: IP d1-14 szunitinib 37,5mg/nap, majd MP sunitinib 37,5mg/nap+nivolumab 3mg/kg ev 2w. 2. szakasz: C1-6: IP d1-14 sunitinib 37,5mg/nap, majd MP sunitinib 25mg/d+nivolumab 240mg ev 2w. C7a 0. szint: Epirubicin 60mg/m2/nap, d1,2, ifoszfamid 3g/m2/d 1-3 és nivolumab 360mg. 3 vagy több DLT -1 szint ugyanaz a kezelés, mint a 0. szinten, de nivolumab 240 mg. C7b 0. szint: Doxorubicin 75mg/m2/d, d1, dacarbazine 400mg/m2/d (a d2-n is) és nivolumab 360mg. 3 vagy több -1 szintű DLT ugyanaz a kezelés, mint a 0. szinten, de nivolumab 240 mg. A GCSF támogatása kötelező. A nivolumab 1 éves karbantartása. C8 0. szint: IP-ben CDDP 120mg/m2 (d1-2), doxorubicin 75mg/m2 in (d3-4 és d36-39), nivolumab 240mg (d5), illetve d18,39,53 és metotrexát 12g/ m2 22, 29, 57, 64 napon, műtét és MP nivolumabbal a 210. napon, 2 hetente d364-ig. 3 vagy több DLT -1 szintű, 360 mg nivolumabbal a 4. és 36. napon, műtéttel és MP nivolumabbal a 210. napon, ev 3 héttel 364-ig.	Drog: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent] A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, nem megfelelőségig, a beteg hozzájárulásának visszavonásáig vagy a vizsgáló döntéséig folytatódik. Más nevek: Sutent Drog: Nivolumab 100 MG/10 ML [Opdivo] A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, nem megfelelőségig, a beteg hozzájárulásának visszavonásáig vagy a vizsgáló döntéséig folytatódik. Más nevek: Opdivo Drog: Epirubicin A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, nem megfelelőségig, a beteg hozzájárulásának visszavonásáig vagy a vizsgáló döntéséig folytatódik. Drog: Ifoszfamid A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, nem megfelelőségig, a beteg hozzájárulásának visszavonásáig vagy a vizsgáló döntéséig folytatódik. Drog: Doxorubicin A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, nem megfelelőségig, a beteg hozzájárulásának visszavonásáig vagy a vizsgáló döntéséig folytatódik. Drog: Dakarbazin A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, nem megfelelőségig, a beteg hozzájárulásának visszavonásáig vagy a vizsgáló döntéséig folytatódik. Drog: Ciszplatin A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, nem megfelelőségig, a beteg hozzájárulásának visszavonásáig vagy a vizsgáló döntéséig folytatódik. Drog: Metotrexát A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, nem megfelelőségig, a beteg hozzájárulásának visszavonásáig vagy a vizsgáló döntéséig folytatódik.

Résztvevő csoport / kar

Beavatkozás / kezelés

Kísérleti: Szunitinib és/vagy nivolumab plusz kemoterápia előrehaladott STS-ben és BS-ben

1. szakasz:

IP d1-14 szunitinib 37,5mg/nap, majd MP sunitinib 37,5mg/nap+nivolumab 3mg/kg ev 2w.

2. szakasz:

C1-6: IP d1-14 sunitinib 37,5mg/nap, majd MP sunitinib 25mg/d+nivolumab 240mg ev 2w. C7a 0. szint: Epirubicin 60mg/m2/nap, d1,2, ifoszfamid 3g/m2/d 1-3 és nivolumab 360mg. 3 vagy több DLT -1 szint ugyanaz a kezelés, mint a 0. szinten, de nivolumab 240 mg. C7b 0. szint: Doxorubicin 75mg/m2/d, d1, dacarbazine 400mg/m2/d (a d2-n is) és nivolumab 360mg. 3 vagy több -1 szintű DLT ugyanaz a kezelés, mint a 0. szinten, de nivolumab 240 mg. A GCSF támogatása kötelező. A nivolumab 1 éves karbantartása. C8 0. szint: IP-ben CDDP 120mg/m2 (d1-2), doxorubicin 75mg/m2 in (d3-4 és d36-39), nivolumab 240mg (d5), illetve d18,39,53 és metotrexát 12g/ m2 22, 29, 57, 64 napon, műtét és MP nivolumabbal a 210. napon, 2 hetente d364-ig. 3 vagy több DLT -1 szintű, 360 mg nivolumabbal a 4. és 36. napon, műtéttel és MP nivolumabbal a 210. napon, ev 3 héttel 364-ig.

Drog: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent]