Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Sunitinib- ja/tai Nivolumab Plus -kemoterapian kokeilu kehittyneissä pehmytkudos- ja luusarkoomissa (ImmunoSarc)

perjantai 3. toukokuuta 2024 päivittänyt: Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas

Vaiheen I-II koe Sunitinib- ja/tai Nivolumab Plus -kemoterapiasta kehittyneiden pehmytkudos- ja luusarkoomien hoidossa

Vaihe I-II, yksihaarainen, ei-satunnaistettu, avoin, monikeskus, kansainvälinen kliininen tutkimus, jossa on kahdeksan kohorttia (DDCS, EMC, VS, SFT, CCS, ASPS, UPS, LMS ja OS). Yhdeksän toimipaikkaa Espanjassa, 3 toimipaikkaa Italiassa ja 1 toimipaikka Yhdistyneessä kuningaskunnassa.

C1-6

Tavoite: Arvioida sunitinibin ja nivolumabin yhdistelmän tehokkuus PFSR:llä mitattuna kuuden kuukauden kohdalla (CS/DDCS, EMC, VS, SFT, CCS-kohortit) ja 12 kuukauden kohdalla (ASPS-kohortti).

Hoito: Aikuiset potilaat saavat alkuinduktiovaiheen (IP) päivästä 1 päivään 14 sunitinibia 37,5 mg/vrk, jota seuraa ylläpitovaihe (MP) sunitinibia 25 mg/vrk jatkuvasti + nivolumabia 240 mg 2 viikon välein. Lapsipotilaat saavat ensimmäisen IP-annoksen päivästä 1 päivään 14 (alle 18-vuotiaat) sunitinibia 25 mg/vrk, ellei potilaan kehon pinta-ala (BSA) ole > 1,7. Jos BSA on > 1,7, sunitinibia 37,5 mg/vrk annetaan ja sen jälkeen MP: sunitinibi 25 mg/vrk jatkuvasti + nivolumabi 240 mg 2 viikon välein (jos paino ≥40 kg) tai sunitinibi 25 mg/vrk jatkuvasti + nivolumabi 3 mg/kg 2 viikon välein (jos paino <40 kg). Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, vaatimustenvastaisuus, potilaan suostumuksen peruuttaminen tai tutkijan päätös.

C 7

Tavoite: Määrittää epirubisiini + ifosfamidi + nivolumabi yhdistelmän MTD erilaistumattomassa pleomorfisessa sarkoomassa ja doksorubisiini + dakarbatsiini + nivolumabi yhdistelmän MTD leiomyosarkoomassa.

Hoito:

Kohortti 7a annostaso 0: Potilaat saavat epirubisiinia 60 mg/m2/d, d1 ja d2 IV 20 minuuttia; sen jälkeen ifosfamidi 3 g/m2/d d1-3, IV 3 h MESNA-suojauksella (40 % ifosfamidin kokonaisannoksesta jokaisessa annoksessa 0, 3 ja 6 tunnin kuluttua ifosfamidin aloittamisesta). Kun ifosfamidi-infuusio on päättynyt 3. päivänä, nivolumabia annetaan 30 minuutin ajan annoksella 360 mg IV, Q3. GCSF-tuki on pakollinen. Nivolumabin yhden vuoden ylläpitohoito on suunniteltu etenevän taudin puuttuessa. Jos DLT:tä esiintyy kolme tai useampia, nivolumabin annosta lasketaan annostasolle -1, jolloin potilaat saavat epirubisiinia 60 mg/m2/d, d1 ja d2 IV 20 minuuttia; sen jälkeen ifosfamidi 3 g/m2/d d1-3, IV 3 h MESNA-suojauksella (40 % ifosfamidin kokonaisannoksesta jokaisessa annoksessa 0, 3 ja 6 tunnin kuluttua ifosfamidin aloittamisesta). Kun ifosfamidi-infuusio on päättynyt 3. päivänä, nivolumabia annetaan 30 minuutin ajan annoksella 240 mg IV, Q3. GCSF-tuki on pakollinen. Nivolumabin yhden vuoden ylläpitohoito on suunniteltu etenevän taudin puuttuessa.

Kohortti 7b annostaso 0: Potilaat saavat doksorubisiinia annoksella 75 mg/m2/d, d1 IV 20 minuuttia; sen jälkeen dakarbatsiini 400 mg//m2/d IV 60 minuuttia. Dakarbatsiinia annetaan myös syklin 2. päivänä. Kun dakarbatsiini-infuusio on päättynyt päivänä 2, nivolumabia annetaan 30 minuuttia annoksella 360 mg IV, Q3W. GCSF-tuki on pakollinen. Nivolumabin yhden vuoden ylläpitohoito on suunniteltu etenevän taudin puuttuessa. Jos DLT:tä esiintyy kolme tai useampia, nivolumabin annosta lasketaan annostasolle -1, jolloin potilaat saavat doksorubisiinia annoksella 75 mg/m2/d, d1 IV 20 minuuttia; sen jälkeen dakarbatsiini 400 mg//m2/d IV 60 minuuttia. Dakarbatsiinia annetaan myös syklin 2. päivänä. Kun dakarbatsiini-infuusio on päättynyt päivänä 2, nivolumabia annetaan 30 minuuttia annoksella 240 mg IV, Q3W. GCSF-tuki on pakollinen. Nivolumabin yhden vuoden ylläpitohoito on suunniteltu etenevän taudin puuttuessa.

C 8

Tavoitteet: Määrittää MAP + nivolumabi -yhdistelmän MTD (vaihe I). Hyvän patologisen vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus (vaihe II)

Hoitoannostaso 0: IP-jaksolla potilaat saavat CDDP:tä 120 mg/m2 48 tunnin suonensisäisenä infuusiona (päivät 1-2), minkä jälkeen doksorubisiinia 75 mg/m2 48 tunnin IV-infuusiona (päivät 3-4). CDDP:tä ja doksorubisiinia annetaan päivinä 1-4 ja 36-39. Nivolumabin anto aloitetaan päivänä 4 tasaisella annoksella 240 mg (doksorubisiinihoidon päätyttyä), jotka ovat seuraavat annokset päivinä 18, 39 ja 53 (240 mg). HD-metotreksaattia 12 g/m2 2 tunnin infuusiona annetaan päivinä 22, 29, 57 ja 64. Leikkaus suoritetaan IP:n valmistumisen jälkeen. Adjuvanttikemoterapiaa annetaan leikkauksen jälkeen. MP-hoidon aikana potilaat saavat nivolumabia päivänä 210 kahden viikon välein päivään 364 asti. Jos DLT:tä esiintyy kolme tai useampia, nivolumabin annostaso -1 aktivoituu, jolloin potilaat saavat MAP-hoitoa IP:n aikana (sama kuin tasolla 0), mutta nivolumabin annos on 360 mg päivinä 4 ja 36. Leikkaus suoritetaan IP:n valmistumisen jälkeen. Adjuvanttikemoterapiaa annetaan leikkauksen jälkeen. MP-hoidon aikana potilaat saavat nivolumabia päivänä 210, joka kolmas viikko päivään 364 saakka.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Rekrytointi

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Kohortit 1–6:

KOHORTTI 1 – Erilaistumaton kondrosarkooma (DDCS): DDCS:n osalta otoskoko saadaan ensisijaiseksi päätetapahtumaksi eli 6 kuukauden taudin etenemisvapaan eloonjäämisen määräksi, arvioitu kertymä 24 kuukautta. 6 metrin PFSR:tä 40 % ei pidetä lupaavana, kun taas 70 %:a pidetään lupaavana tässä populaatiossa. Tyypin I virheellä α oli 0,05 ja teholla 0,90, tähän kohorttiin arvioitiin 23 potilasta. Yhden käden eloonjäämissuunnitelmalla, joka perustuu eloonjäämistodennäköisyyteen, oletetaan Brookmeyer-Crowleyn kaltaista testiä (Brookmeyer, 1982) [65]. Jos vähintään 14 tapauksella yli 23 potilaalla on 6 metrin PFSR, kokeellisen hoidon lisätutkimus on perusteltua.

KOHORTTI 2 - Ekstraskeletaalinen myksoidikondrosarkooma (EMC): EMC:n otoskoko saadaan ensisijaiselle päätetapahtumalle, joka on 6 kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste ja arvioitu kertymä 24 kuukautta. 6 metrin PFSR:tä 50 % ei pidetä lupaavana, kun taas 80 %:a pidetään lupaavana tässä populaatiossa. Tyypin I virheellä α 0,05 ja teholla 0,90, tähän kohorttiin arvioitiin 22 potilasta. Simonin kaksivaiheisessa Minimax-suunnittelussa vähintään 13 tapauksella yli 20 ensimmäisestä potilaasta (vaihe 1) pitäisi olla 6 metrin PFSR. Tällöin 2 potilasta kertyy lisää 22 potilaaseen asti. Jos vähintään 15 potilaalla oli 6 m PFSR, lääkkeen lisätutkimus on perusteltua.

KOHORTTI 3 – Verisuonisarkoomat (VS) (mukaan lukien angiosarkoomat, hemangioendoteliooma ja sisäkalvosarkoomat): VS:n osalta otoskoko saadaan ensisijaiselle päätetapahtumalle, joka on 6 kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste, ja arvioitu kertymä 24 kuukautta. 6 metrin PFSR:tä 30 % ei pidetä lupaavana, kun taas 60 %:a pidetään lupaavana tässä populaatiossa. Tyypin I virheellä α oli 0,05 ja teholla 0,90, tähän kohorttiin arvioitiin 23 potilasta. Simonin kaksivaiheisessa Minimax-suunnittelussa vähintään 8 tapauksella yli 18 ensimmäisen potilaan (vaihe 1) pitäisi olla 6 metrin PFSR. Tällöin 5 potilasta lisäisi 23 potilaaseen asti. Jos vähintään 11 potilaalla oli 6 m PFSR, lääkkeen lisätutkimus on perusteltua.

KOHORTTI 4 – Solitary Fibrous Tumor (SFT): SFT:n kohortin näytekoko saadaan ensisijaiselle päätetapahtumalle, joka on 6 kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste Choi-kriteerien mukaan, ja arvioitu kertymä on 24 kuukautta. 6 metrin PFSR:tä 35 % ei pidetä lupaavana, kun taas 65 %:a pidetään lupaavana tässä populaatiossa. Tyypin I virheellä α 0,05 ja teholla 0,90, tähän kohorttiin arvioitiin 24 potilasta. Simonin kaksivaiheisessa Minimax-suunnittelussa vähintään 6 tapauksella yli 14 ensimmäisen potilaan (vaihe 1) pitäisi olla 6 metrin PFSR. Tällöin 10 potilasta lisäisi 24 potilaaseen asti. Jos vähintään 13 potilaalla oli 6 m PFSR, lääkkeen lisätutkimus on perusteltua.

KOHORTTI 5 - Alveolaarisen pehmeän osan sarkooma (ASPS): ASPS:n kohorttinäytteen koko saadaan ensisijaiseksi päätetapahtumaksi eli 12 kuukauden taudin etenemisvapaaksi eloonjäämisasteeksi RECIST-kriteerien mukaan, ja arvioitu kertymä 24 kuukautta. 12 metrin PFSR:tä 40 % ei pidetä lupaavana, kun taas 75 %:a pidetään lupaavana tässä populaatiossa. Tyypin I virheellä α 0,05 ja teholla 0,90, tähän kohorttiin arvioitiin 18 potilasta. Simonin kaksivaiheisessa Minimax-suunnittelussa vähintään 7 tapauksella yli 12 ensimmäisestä potilaasta (vaihe 1) pitäisi olla 12 metrin PFSR. Tällöin 6 potilasta lisäisi 18 potilaaseen asti. Jos vähintään 11 potilaalla oli 12 m PFSR, lääkkeen lisätutkimus on perusteltua.

KOHORTTI 6 - Clear Cell Sarcoma (CCS): CCS:n kohorttinäytteen koko saadaan ensisijaiselle päätetapahtumalle, joka on 6 kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste RECIST-kriteerien mukaan, ja arvioitu kertymä 24 kuukautta. 6 metrin PFSR:tä 25 % ei pidetä lupaavana, kun taas 55 %:a pidetään lupaavana tässä populaatiossa. Tyypin I virheellä α oli 0,05 ja teholla 0,90, tähän kohorttiin arvioitiin 23 potilasta. Simonin kaksivaiheisessa Minimax-suunnittelussa vähintään 4 tapauksella yli 13 ensimmäisen potilaan (vaihe 1) pitäisi olla 6 metrin PFSR. Tällöin 10 potilasta lisäisi 23 potilaaseen. Jos vähintään 10 potilaalla oli 6 m PFSR, lääkkeen lisätutkimus on perusteltua. Lisäksi 5-7 % potilaista voidaan rekrytoida kompensoimaan mahdollisia arvioimattomia osallistujia. Binomijakaumia seuraaville muuttujille, kuten PFS-asteelle ja kategorisille muuttujille, lasketaan frekvenssit ja prosenttiosuudet sekä niiden luottamusväli. Kategoristen muuttujien vertailua varten suoritetaan tarvittaessa sekä Chi-neliötesti että Fisherin tarkka testi. Lisäksi PFS:ssä käytetään Kaplan-Meier-estimaatteja. Tutkiva analyysi sisältää mahdollisuuksien mukaan Cox-malleja useiden tekijöiden vaikutuksen arvioimiseksi PFS:ään.

Kohortti 7: Tämä kohortti sisältää vaiheen 1b tutkimuksen (3+3 suunnittelua ja laajennuskohorttia), joten muodollista otoskokoa ei ole laskettu. Jokainen alakohortti (7a: UPS ja 7b: LMS) sisältää vastaavasti 10–20 potilasta (laajennukset mukaan lukien).

Kohortti 8: Tälle kohortille suunnitellaan vaihe I/II. Vaiheen I osassa MAP + nivolumabi -yhdistelmän turvallisuus arvioidaan käyttämällä 3+3-mallia, johon kuuluu 6 potilasta, joita hoidetaan suositellulla vaiheen II annoksella (RP2D). Tähän vaiheeseen I voisi kuulua noin 12 potilasta. Mitä tulee vaiheen II osaan, osteosarkooman, jossa on metastasoitunut esiintymishetkellä, ja resekoitavan primaarisen kasvaimen osalta, alle 40-vuotiailla potilailla näytteen koko saadaan histologisen vasteen ensisijaiselle päätepisteelle 2 MAP:n induktion jälkeen. Osaa 45 % hyvästä histologisesta vasteesta (≥ 90 % nekroosista) ei pidetä lupaavana, kun taas 68 %:a pidetään lupaavana tässä populaatiossa. Tyypin I virheellä α 0,05 ja teholla 0,80, tähän kohorttiin arvioitiin 31 potilasta. Simonin kaksivaiheisessa Minimax-suunnittelussa vähintään 7 tapauksella yli 13 ensimmäisen potilaan (alkuosa) pitäisi saada hyvä histologinen vaste. Sitten 18 lisäpotilasta kertyy 31 potilaaseen asti. Jos vähintään 19 potilaalla oli hyvä histologinen vaste, lääkkeen lisätutkimukset ovat aiheellisia.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Arvioitu)

270

Vaihe

Vaihe 2
Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

Nimi: Patricio Ledesma
Puhelinnumero: +34 971439900
Sähköposti: ensayos@sofpromed.com

Opiskelupaikat

Espanja
- - Barcelona, Espanja, 08035
    - Rekrytointi
    - Hospital Universitari Vall d'Hebron
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Claudia Valverde
  - Barcelona, Espanja, 08041
    - Rekrytointi
    - Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Antonio López Pousa
  - Madrid, Espanja, 28041
    - Rekrytointi
    - Hospital Universitario 12 de Octubre
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Enrique González
  - Madrid, Espanja, 28046
    - Rekrytointi
    - Hospital Universitario La Paz
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Andrés Redondo
  - Sevilla, Espanja, 41013
    - Rekrytointi
    - Hospital Universitario Virgen del Rocío
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Irene Carrasco
  - Valencia, Espanja, 46026
    - Rekrytointi
    - Hospital Universitari i Politecnic La Fe
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Roberto Díaz de Beveridge
  - Zaragoza, Espanja, 50009
    - Rekrytointi
    - Hospital Universitario Miguel Servet
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Javier Martínez Trufero
- Comunidad De Madrid
  - Madrid, Comunidad De Madrid, Espanja, 28040
    - Rekrytointi
    - Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Javier Martín-Broto
- Santa Cruz De Tenerife
  - La Laguna, Santa Cruz De Tenerife, Espanja, 38320
    - Rekrytointi
    - Complejo Hospitalario Universitario de Canarias
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Josefina Cruz-Jurado
Italia
- - Bologna, Italia, 40136
    - Rekrytointi
    - Istituto Ortopedico Rizzoli
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Emanuela Palmerini
  - Candiolo, Italia, 10060
    - Rekrytointi
    - Candiolo Cancer Institute - FPO, IRCCS
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Giovanni Grignani
  - Milano, Italia, 20133
    - Rekrytointi
    - Istituto Nazionale Dei Tumori
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Silvia Stacchiotti
Yhdistynyt kuningaskunta
- - London, Yhdistynyt kuningaskunta, NW1 2PG
    - Rekrytointi
    - University College London Hospitals NHS Foundation Trust
    - Ottaa yhteyttä:
      
      Sandra Strauss

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

12 vuotta - 80 vuotta (Lapsi, Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Kuvaus

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Kohortti 1-6

Potilaiden (tai lainopillisten ohjaajien) on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista, ja heidän on oltava valmiita noudattamaan hoitoa ja seurantaa. Tietoinen suostumus on hankittava ennen seulontaprosessin aloittamista. Toimenpiteet, jotka suoritetaan osana potilaan rutiininomaista kliinistä hoitoa (esim. verenkuva, kuvantamistestit jne.) ja saatu ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista voidaan käyttää seulonta- tai lähtötilanteessa niin kauan kuin nämä toimenpiteet suoritetaan protokollan mukaisesti.
Ikä: 12-80 vuotta.
Erilaistuneen kondrosarkooman, luuston ulkopuolisen myksoidisen kondrosarkooman, verisuonisarkooman (mukaan lukien angiosarkooman, hemangioendoteliooman ja sisäkalvosarkooman), yksinäisen kuitukasvaimen (lukuun ottamatta erilaistumatonta SFT:tä), alveolaarisen pehmeän osan sarkooman diagnoosi.
Pakolliset parafiiniin upotetut kasvainlohkot on annettava kaikille koehenkilöille poikkeuksetta biomarkkerianalyysiä varten ennen hoitoa.
Metastaattinen/paikallisesti edennyt ei-leikkaussairaus etenemässä viimeisen 6 kuukauden aikana RECIST 1.1:n mukaan. Potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu metastaattinen sairaus, voivat olla kelvollisia (jos he eivät ole ehdokkaita antrasykliinipohjaiseen hoitoon).
Potilaiden tulee olla aiemmin saaneet vähintään antrasykliinejä. Antiangiogeeniselle hoidolle (SFT, ASPS, CCS, EMC tai DDCS) herkkien alatyyppien kohorteihin kuuluvat potilaat ovat kelvollisia, vaikka niitä ei olisi aiemmin hoidettu.
Aiempi hoito antiangiogeenisilla aineilla on sallittu.
Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1.
Riittävä maksan, munuaisten, sydämen ja hematologinen toiminta.
Laboratoriokokeet seuraavasti:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1200/mm³
- Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm³
- Bilirubiini ≤ 1,5 mg/dl
- PT ja INR ≤ 1,5 ilman antikoagulanttihoitoa
- AST ja ALT ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja
- Kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl (tai Cr-puhdistuma ≥ 60 ml/min)
- Kalsium ≤ 12 mg/dl
Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % kaikukardiogrammin tai MUGA-skannauksen perusteella.
Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, ja heidän on suostuttava käyttämään ehkäisytoimenpiteitä tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan sen päättymisen jälkeen. Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät tutkimukseen tullessaan. Lisääntymiskykyisten naisten/miesten on täytynyt suostua käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää.

Kohortti 7

Potilaan tai hänen laillisten ohjaajiensa on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista ja oltava halukkaita noudattamaan hoitoa ja seurantaa. Tietoinen suostumus on hankittava ennen seulontaprosessin aloittamista. Toimenpiteet, jotka suoritetaan osana potilaan rutiininomaista kliinistä hoitoa (esim. verenkuva, kuvantamistestit jne.) ja saatu ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista voidaan käyttää seulonta- tai lähtötilanteessa niin kauan kuin nämä toimenpiteet suoritetaan protokollan mukaisesti.
Ikä: 18-80 vuotta.
Pitkälle edenneen/metastaattisen erilaistumattoman pleomorfisen sarkooman (UPS) (kohortti 7a) tai leiomyosarkooman (LMS) (kohortti 7b) diagnoosi vahvistettiin keskuspatologian katsauksella.
Pakollinen esihoitoa edeltävä formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudos on tarjottava kaikille koehenkilöille poikkeuksetta keskuspatologian arviointia ja translaatiotutkimusta varten. Arkistokudosta voidaan käyttää diagnoosin vahvistamiseen, mutta äskettäinen biopsia (<3 kuukautta) on pakollinen translaatiotutkimuksessa. Jos sitä ei ole saatavilla tai se on yli 3 kuukautta vanha, potilaan on oltava valmis ottamaan hoitoa edeltävä uusi biopsia primaarisesta tai metastasoituneesta kasvaimesta (perusbiopsia) 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaan.
Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1.
Potilas ei saa olla aiemmin saanut antrasykliinihoitoa (ei edes adjuvanttikemoterapiassa).
Riittävä elinten, maksan, munuaisten, sydämen ja hematologinen toiminta.
Laboratoriokokeet seuraavasti:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm³
- Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dl
- Bilirubiini ≤ 1,5 mg/dl
- PT ja INR ≤ 1,5
- AST ja ALT ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja
- Kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min
- Verensokeri < 150 mg/dl
Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % kaikukardiogrammilla tai MUGA-skannauksella, joka on arvioitu 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät tutkimukseen tullessaan.
Lisääntymiskykyisten naisten ja miesten on täytynyt suostua käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Kohortti 8

Potilaan tai hänen laillisten ohjaajiensa on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista ja oltava halukkaita noudattamaan hoitoa ja seurantaa. Tietoinen suostumus on hankittava ennen seulontaprosessin aloittamista. Toimenpiteet, jotka suoritetaan osana potilaan rutiininomaista kliinistä hoitoa (esim. verenkuva, kuvantamistestit jne.) ja saatu ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista voidaan käyttää seulonta- tai lähtötilanteessa niin kauan kuin nämä toimenpiteet suoritetaan protokollan mukaisesti.
Ikä: 12-40 vuotta.
Resekoitavan primaarisen metastaattisen korkea-asteen osteosarkooman diagnoosi vahvistettiin keskuspatologian katsauksella. Primaarisen kasvaimen +/- metastaattisen taudin resektion on oltava mahdollista ja suunniteltua.
Pakollinen esihoitoa edeltävä formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudos on tarjottava kaikille koehenkilöille poikkeuksetta keskuspatologian arviointia ja translaatiotutkimusta varten. Potilaan on oltava valmis ottamaan hoitoa edeltävä biopsia primaarisesta tai metastaattisesta kasvaimesta (perusbiopsia) 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ottamista, jos diagnoosibiopsiassa ei ole riittävästi jäljellä kudosta translaatiotarkoituksiin.
Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaan.
Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0-1.
Potilaan on oltava naimaton aiemmasta hoidosta.
Riittävä elinten, maksan, munuaisten, sydämen ja hematologinen toiminta.
Laboratoriokokeet seuraavasti:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm³
- Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dl
- Bilirubiini ≤ 1,5 mg/dl
- PT ja INR ≤ 1,5
- AST ja ALT ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja
- Kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min
- Verensokeri < 150 mg/dl
Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % kaikukardiogrammilla tai MUGA-skannauksella, joka on arvioitu 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät tutkimukseen tullessaan.
Lisääntymiskykyisten naisten ja miesten on täytynyt suostua käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

POISTAMISKRITEERIT:

Kohortti 1-6

Neljä tai useampi aikaisempi kemoterapialinja.
Aiempi anti-ohjelmoitu death-1 (PD-1), anti-ohjelmoitu death-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2 tai anti-CTLA-4-vasta-aine.
Aiempi immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (asteen 3 tai korkeampi immuunijärjestelmään liittyvä keuhkotulehdus, hepatiitti, paksusuolitulehdus, endokrinopatia) aiemman immunoterapian (esim. syöpärokote, sytokiini jne.).
Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus.
Tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
Hallitsematon rinnakkaissairaus (tai 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta), mukaan lukien (ei rajoittuen): oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimon angioplastia, tai stentointi, epästabiili sydämen rytmihäiriö (jatkuvat sydämen rytmihäiriöt NCI-CTCAE] versio 5.0 luokka >= 2), tunnettu psykiatrinen sairaus, joka rajoittaisi tutkimusten noudattamista, sydämensisäiset defibrillaattorit, tunnetut sydämen etäpesäkkeet tai epänormaali sydänläpän morfologia (>= 3).
Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
Muu sairaus tai sairaus viimeisen 12 kuukauden aikana, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Sydäninfarkti
- Vaikea tai epästabiili angina pectoris
- Sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus
- Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
- Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
- Keuhkoveritulppa
Todisteet verenvuotodiateesista.
Hallitsematon verenpaine, joka määritellään verenpaineeksi > 150/100 mmHg optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta.
Aiemmin olemassa oleva kilpirauhasen poikkeavuus, joka määritellään poikkeaviksi kilpirauhasen toimintakokeissa lääkityksestä huolimatta.
Pidentynyt QTc-aika (eli QTc > 450 ms miehillä tai QTc > 470 ms naisilla) EKG:ssa lähtötilanteessa.
Verenvuoto ≥ aste 3 viimeisen 4 viikon aikana.
Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille.
Tromboottisista tapahtumista johtuvat antikoagulantit, lukuun ottamatta raajojen syvää laskimotromboosia, vakaalla annoksella pienipainoista hepariinia ja ilman sekundaarista verenvuotoa.
Toisen syövän historia viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon okasolu- tai tyvisolusyöpää tai kohdunkaulan syöpää in situ.
Etäpesäkkeitä aivoissa tai keskushermostossa, ellei niitä ole hallinnassa (täysin resektoitu tai säteilytetty ja/tai oireeton, ei tarvita steroideja).
Ei halua osallistua translaatiotutkimukseen (ei tarjoa pakollisia biopsioita lähtötilanteessa).
Elävä rokote 30 päivää tai vähemmän ennen ilmoittautumista.

Kohortti 7

Minkä tahansa sarkooman diagnoosi, joka eroaa erilaistumattomasta pleomorfisesta sarkoomasta ja leiomyosarkoomasta.
Aiempi hoito antrasykliineillä tai muulla systeemisellä hoidolla pitkälle edenneen sarkooman hoitoon. Poikkeuksena on hormonihoito tai aikaisempi systeeminen hoito aikaisempaan kasvaimeen (katso poissulkemiskriteeri numero 13), jos tämä on hallinnassa niin kauan kuin aiempi hoito ei sisältänyt antrasykliinejä. Adjuvanttihoito, joka ei sisällä antrasykliinejä (esim. gemsitabiini-docetakseli), on sallittu.
Aiempi anti-ohjelmoitu death-1 (PD-1), anti-ohjelmoitu death-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2 tai anti-CTLA-4-vasta-aine.
Aiempi immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (asteen 3 tai korkeampi immuunijärjestelmään liittyvä keuhkotulehdus, hepatiitti, paksusuolitulehdus, endokrinopatia) aiemman immunoterapian (esim. syöpärokote, sytokiini jne.).
Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus.
Tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien (ei rajoittuen): oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 24 viikon sisällä ennen rekisteröintiä, epästabiili sydämen rytmihäiriö ( meneillään olevat sydämen rytmihäiriöt NCI-CTCAE] versio 5.0 Grade >= 2), tunnettu psykiatrinen sairaus, joka rajoittaisi tutkimukseen osallistumista, sydämensisäiset defibrillaattorit, tunnetut sydämen etäpesäkkeet tai epänormaali sydämen läppämorfologia (>= aste 3).
HBV- ja HCV-serologiat on esimuodostettava ennen sisällyttämistä. Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon, ei ole sallittu.
Aiemmin olemassa oleva kilpirauhasen poikkeavuus, joka määritellään poikkeaviksi kilpirauhasen toimintakokeissa lääkityksestä huolimatta.
Mikä tahansa seuraavista sairauksista viimeisen 6 kuukauden aikana:
- Sydäninfarkti
- Vaikea tai epästabiili angina pectoris
- Sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus
- Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
- Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA)
- Keuhkoveritulppa
- Todisteet verenvuotodiateesista.
- Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt > luokka 2.
Pidentynyt QTc-aika (eli QTc > 450 ms miehillä tai QTc > 470 ms naisilla) EKG:ssa lähtötilanteessa.
Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille.
Aiemmin jokin muu syöpä, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää tai in situ kohdunkaulan syöpää, tai taudin uusiutumista pidempi kuin 3 vuotta primaarisen syövän hoidon jälkeen ilman merkittävää uusiutumisriskiä.
Aivo- tai keskushermostoetäpesäkkeiden esiintyminen ilmoittautumishetkellä, ellei niitä ole hallinnassa (täysin resektoitu tai säteilytetty ja/tai oireeton, ei tarvita steroideja).
Potilas ei ole halukas antamaan pakollisia translaatiokasvainnäytteitä tai biopsioita (tarvittaessa) ei voida helposti jäljittää.

Kohortti 8

Parosteaalisen, periosteaalisen osteosarkooman tai minkä tahansa muun luusarkooman diagnoosi.
Aikaisempi systeeminen hoito.
Aiempi anti-ohjelmoitu death-1 (PD-1), anti-ohjelmoitu death-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2 tai anti-CTLA-4-vasta-aine.
Aiempi immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (asteen 3 tai korkeampi immuunijärjestelmään liittyvä keuhkotulehdus, hepatiitti, paksusuolitulehdus, endokrinopatia) aiemman immunoterapian (esim. syöpärokote, sytokiini jne.).
Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus.
Tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien (ei rajoittuen): oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 24 viikon sisällä ennen rekisteröintiä, epästabiili sydämen rytmihäiriö ( meneillään olevat sydämen rytmihäiriöt NCI-CTCAE] versio 5.0 Grade >= 2), tunnettu psykiatrinen sairaus, joka rajoittaisi tutkimukseen osallistumista, sydämensisäiset defibrillaattorit, tunnetut sydämen etäpesäkkeet tai epänormaali sydämen läppämorfologia (>= aste 3).
HBV- ja HCV-serologiat on tehtävä ennen sisällyttämistä. Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon, ei ole sallittu.
Aiemmin olemassa oleva kilpirauhasen poikkeavuus, joka määritellään poikkeaviksi kilpirauhasen toimintakokeissa lääkityksestä huolimatta.
Mikä tahansa seuraavista sairauksista viimeisen 6 kuukauden aikana:
- Sydäninfarkti
- Vaikea tai epästabiili angina pectoris
- Sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus
- Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
- Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA)
- Keuhkoveritulppa
- Todisteet verenvuotodiateesista
- Jatkuvat sydämen rytmihäiriöt > luokka 2.
Pidentynyt QTc-aika (eli QTc > 450 ms miehillä tai QTc > 470 ms naisilla) EKG:ssa lähtötilanteessa.
Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille.
Aiemmin jokin muu syöpä, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolusyöpää tai in situ kohdunkaulan syöpää, tai taudin uusiutumista pidempi kuin 3 vuotta primaarisen syövän hoidon jälkeen ilman merkittävää uusiutumisriskiä.
Aivo- tai keskushermostoetäpesäkkeiden esiintyminen ilmoittautumishetkellä, ellei niitä ole hallinnassa (täysin resektoitu tai säteilytetty ja/tai oireeton, ei tarvita steroideja).
Potilas ei ole halukas antamaan pakollisia translaatiokasvainnäytteitä tai biopsioita (tarvittaessa) ei voida ottaa helposti.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
Jako: Ei käytössä
Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseiden lukumäärä

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm	Interventio / Hoito
Kokeellinen: Sunitinibi ja/tai nivolumabi sekä kemoterapia edenneessä STS:ssä ja BS:ssä Vaihe 1: IP d1-14 sunitinibi 37,5 mg/vrk sitten MP sunitinibi 37,5 mg/vrk + nivolumabi 3 mg/kg ev 2v. Vaihe 2: C1-6: IP d1-14 sunitinibi 37,5 mg/d, sitten MP sunitinibi 25 mg/d + nivolumabi 240 mg ev 2 v. C7a-taso 0: Epirubisiini 60mg/m2/d, d1,2, ifosfamidi 3g/m2/d d1-3 ja nivolumabi 360mg. 3 tai useampia DLT:tä taso -1 sama hoito kuin tasolla 0, mutta nivolumabi 240mg. C7b-taso 0: Doksorubisiini 75 mg/m2/d, d1, dakarbatsiini 400 mg/m2/d (myös d2:lla) ja nivolumabi 360 mg. 3 tai useampia DLT:tä taso -1 sama hoito kuin tasolla 0, mutta nivolumabi 240mg. GCSF-tuki on pakollinen. 1 vuoden nivolumabin ylläpito. C8-taso 0: IP-jaksolla CDDP 120mg/m2 (pv1-2), doksorubisiini 75mg/m2 in (p3-4 ja d36-39), nivolumabi 240mg (pv 5) ja d18,39,53 ja metotreksaatti 12g/ m2 päivällä 22, 29, 57, 64, leikkaus ja MP nivolumabilla päivä 210, 2 viikon välein d364 asti. 3 tai enemmän DLT:tä taso -1, nivolumabilla 360 mg päivällä 4, 36, leikkausta ja MP nivolumabilla päivällä 210, ev 3 viikkoa 364 asti.	Lääke: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent] Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, vaatimustenvastaisuus, potilaan suostumuksen peruuttaminen tai tutkijan päätös. Muut nimet: Sutent Lääke: Nivolumabi 100 MG/10 ML [Opdivo] Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, vaatimustenvastaisuus, potilaan suostumuksen peruuttaminen tai tutkijan päätös. Muut nimet: Opdivo Lääke: Epirubisiini Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, vaatimustenvastaisuus, potilaan suostumuksen peruuttaminen tai tutkijan päätös. Lääke: Ifosfamidi Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, vaatimustenvastaisuus, potilaan suostumuksen peruuttaminen tai tutkijan päätös. Lääke: Doksorubisiini Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, vaatimustenvastaisuus, potilaan suostumuksen peruuttaminen tai tutkijan päätös. Lääke: Dakarbatsiini Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, vaatimustenvastaisuus, potilaan suostumuksen peruuttaminen tai tutkijan päätös. Lääke: Sisplatiini Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, vaatimustenvastaisuus, potilaan suostumuksen peruuttaminen tai tutkijan päätös. Lääke: Metotreksaatti Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee, ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittyminen, vaatimustenvastaisuus, potilaan suostumuksen peruuttaminen tai tutkijan päätös.

Osallistujaryhmä / Arm

Interventio / Hoito

Kokeellinen: Sunitinibi ja/tai nivolumabi sekä kemoterapia edenneessä STS:ssä ja BS:ssä

Vaihe 1:

IP d1-14 sunitinibi 37,5 mg/vrk sitten MP sunitinibi 37,5 mg/vrk + nivolumabi 3 mg/kg ev 2v.

Vaihe 2:

C1-6: IP d1-14 sunitinibi 37,5 mg/d, sitten MP sunitinibi 25 mg/d + nivolumabi 240 mg ev 2 v. C7a-taso 0: Epirubisiini 60mg/m2/d, d1,2, ifosfamidi 3g/m2/d d1-3 ja nivolumabi 360mg. 3 tai useampia DLT:tä taso -1 sama hoito kuin tasolla 0, mutta nivolumabi 240mg. C7b-taso 0: Doksorubisiini 75 mg/m2/d, d1, dakarbatsiini 400 mg/m2/d (myös d2:lla) ja nivolumabi 360 mg. 3 tai useampia DLT:tä taso -1 sama hoito kuin tasolla 0, mutta nivolumabi 240mg. GCSF-tuki on pakollinen. 1 vuoden nivolumabin ylläpito. C8-taso 0: IP-jaksolla CDDP 120mg/m2 (pv1-2), doksorubisiini 75mg/m2 in (p3-4 ja d36-39), nivolumabi 240mg (pv 5) ja d18,39,53 ja metotreksaatti 12g/ m2 päivällä 22, 29, 57, 64, leikkaus ja MP nivolumabilla päivä 210, 2 viikon välein d364 asti. 3 tai enemmän DLT:tä taso -1, nivolumabilla 360 mg päivällä 4, 36, leikkausta ja MP nivolumabilla päivällä 210, ev 3 viikkoa 364 asti.

Lääke: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent]