舒尼替尼和/或纳武单抗加化疗在晚期软组织和骨肉瘤中的试验 (ImmunoSarc)

纳入标准：

队列 1-6

1. 患者（或法律导师）必须在执行特定于研究的程序之前提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和随访。 必须在筛选过程开始之前获得知情同意。 作为患者常规临床管理的一部分进行的程序（例如 血细胞计数、成像测试等）并在签署知情同意书之前获得的信息可用于筛选或基线目的，只要这些程序按照方案中的规定进行即可。
2. 年龄：12-80岁。
3. 中央病理复核确诊的去分化软骨肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、血管肉瘤（包括血管肉瘤、血管内皮瘤和内膜肉瘤）、孤立性纤维瘤（不包括去分化SFT）、肺泡软部肉瘤、透明细胞肉瘤。
4. 必须为所有受试者提供强制性石蜡包埋肿瘤块，无一例外用于治疗前的生物标志物分析。
5. 根据 RECIST 1.1，过去 6 个月内进展的转移性/局部晚期不可切除疾病。 最近诊断为转移性疾病的患者可能符合条件（如果他们不是以蒽环类药物为基础的治疗的候选人）。
6. 患者之前应该至少接受过蒽环类药物。 对抗血管生成疗法（SFT、ASPS、CCS、EMC 或 DDCS）敏感的亚型队列中的患者即使之前未接受过治疗也符合条件。
7. 允许先前使用抗血管生成药物进行治疗。
8. 根据 RECIST 1.1 标准的可测量疾病。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1。
10. 足够的肝、肾、心脏和血液功能。

11. 实验室检测如下：

    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,200/mm³
    • 血小板计数≥100,000/mm³
    • 胆红素 ≤ 1.5 mg/dL
    • 在没有抗凝治疗的情况下 PT 和 INR ≤ 1.5
    • AST 和 ALT ≤ 正常上限的 2.5 倍
    • 肌酐≤ 1.5 mg/dL（或肌酐清除率 ≥ 60 ml/min）
    • 钙 ≤ 12 毫克/分升
12. 超声心动图或 MUGA 扫描左心室射血分数≥50%。
13. 育龄女性必须在入组前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，并同意在研究治疗期间和完成后 6 个月内使用避孕措施。 患者在进入研究时不得怀孕或哺乳。 具有生育潜力的女性/男性必须同意使用有效的避孕方法。

队列 7

1. 患者或其法定导师必须在执行特定研究程序之前提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和随访。 必须在筛选过程开始之前获得知情同意。 作为患者常规临床管理的一部分进行的程序（例如 血细胞计数、成像测试等）并在签署知情同意书之前获得的信息可用于筛选或基线目的，只要这些程序按照方案中的规定进行即可。
2. 年龄：18-80岁。
3. 晚期/转移性未分化多形性肉瘤（UPS）（队列 7a）或平滑肌肉瘤（LMS）（队列 7b）的诊断由中央病理学审查证实。
4. 必须为所有受试者提供强制性预处理福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织，无一例外用于中央病理学审查和转化研究。 存档组织可用于诊断确认，但转化研究必须进行最近的活检（<3 个月）。 如果不可用或超过 3 个月，则患者必须愿意在入组前 28 天内对原发性或转移性肿瘤（基线活检）进行治疗前再活检。
5. 根据 RECIST v1.1 标准的可测量疾病。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1。
7. 患者之前必须未接受过任何蒽环类药物治疗（甚至未接受过辅助化疗）。
8. 足够的器官、肝、肾、心脏和血液学功能。

9. 实验室检测如下：

   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm³
   • 血小板计数≥100,000/mm³
   • 汞 > 9 克/分升
   • 胆红素 ≤ 1.5 mg/dL
   • PT和INR≤1.5
   • AST 和 ALT ≤ 正常上限的 2.5 倍
   • 肌酐 ≤ 1.5 mg/dL 或估计肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
   • 血糖 < 150 毫克/分升
10. 入组前 28 天内通过超声心动图或 MUGA 扫描评估的左心室射血分数≥ 50%。
11. 有生育能力的女性必须在入组前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 患者在进入研究时不得怀孕或哺乳。
12. 具有生育潜力的女性和男性必须同意在研究治疗期间和最后一次研究药物给药后的 6 个月内使用有效的避孕方法。

队列 8

1. 患者或其法定导师必须在执行特定研究程序之前提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和随访。 必须在筛选过程开始之前获得知情同意。 作为患者常规临床管理的一部分进行的程序（例如 血细胞计数、成像测试等）并在签署知情同意书之前获得的信息可用于筛选或基线目的，只要这些程序按照方案中的规定进行即可。
2. 年龄：12-40岁。
3. 中央病理复查证实的可切除原发性转移性高级别骨肉瘤的诊断。 切除原发肿瘤 +/- 转移性疾病必须是可行的和有计划的。
4. 必须为所有受试者提供强制性预处理福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织，无一例外用于中央病理学审查和转化研究。 如果诊断活检没有足够的剩余组织用于转化目的，则患者必须愿意在入组前 28 天内对原发性或转移性肿瘤进行治疗前再活检（基线活检）。
5. 根据 RECIST v1.1 标准的可测量疾病。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1。
7. 患者必须未接受过任何先前的治疗。
8. 足够的器官、肝、肾、心脏和血液学功能。

9. 实验室检测如下：

   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm³
   • 血小板计数≥100,000/mm³
   • 汞 > 9 克/分升
   • 胆红素 ≤ 1.5 mg/dL
   • PT和INR≤1.5
   • AST 和 ALT ≤ 正常上限的 2.5 倍
   • 肌酐 ≤ 1.5 mg/dL 或估计肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
   • 血糖 < 150 毫克/分升
10. 入组前 28 天内通过超声心动图或 MUGA 扫描评估的左心室射血分数≥ 50%。
11. 有生育能力的女性必须在入组前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 患者在进入研究时不得怀孕或哺乳。
12. 具有生育潜力的女性和男性必须同意在研究治疗期间和最后一次研究药物给药后的 6 个月内使用有效的避孕方法。

排除标准：

队列 1-6

1. 以前接受过四线或更多线的化疗。
2. 先前的抗程序性死亡-1 (PD-1)、抗程序性死亡配体 1 (PD-L1)、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体。
3. 先前免疫治疗（例如 癌症疫苗、细胞因子等）。
4. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。
5. 需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
6. 不受控制的并发疾病（或研究药物首次给药前 12 个月内）包括（不限于）：症状性充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 [NYHA] III/IV）、不稳定型心绞痛或冠状动脉血管成形术，或支架置入术、不稳定的心律失常（NCI-CTCAE 的持续性心律失常] 5.0 版 Grade >= 2）、已知的会限制研究依从性的精神疾病、心脏内除颤器、已知的心脏转移或异常的心脏瓣膜形态（>= Grade 3).
7. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性，提示急性或慢性感染。

8. 过去 12 个月内的其他疾病或疾病，包括以下任何一项：

   • 心肌梗塞
   • 严重或不稳定的心绞痛
   • 冠状动脉或外周动脉旁路移植术
   • 症状性充血性心力衰竭
   • 脑血管意外或短暂性脑缺血发作
   • 肺栓塞
9. 出血素质的证据。
10. 不受控制的高血压，定义为尽管进行了最佳药物治疗，但血压仍 > 150/100 mm Hg。
11. 预先存在的甲状腺异常，定义为尽管服药但甲状腺功能测试异常。
12. 基线 ECG 的 QTc 间期延长（即男性 QTc > 450 毫秒或女性 QTc > 470 毫秒）。
13. 过去 4 周内出血≥ 3 级。
14. 研究药物成分的过敏史。
15. 由于血栓形成事件引起的抗凝血剂，四肢深静脉血栓形成除外，使用稳定剂量的低重量肝素并且没有继发性出血。
16. 在过去 5 年内有另一种癌症的病史，但充分治疗的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌或原位宫颈癌除外。
17. 存在脑或中枢神经系统转移，除非它们得到控制（完全切除或照射和/或无症状，不需要类固醇）。
18. 不愿参与转化研究（不提供基线强制活检）。
19. 入组前 30 天或更短时间内接种活疫苗。

队列 7

1. 任何不同于未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤的肉瘤的诊断。
2. 以前用蒽环类药物治疗或任何其他全身治疗晚期肉瘤。 例外情况是激素治疗或先前对先前肿瘤的全身治疗（参见排除标准编号 13），只要先前的治疗不包括蒽环类药物即可控制。 允许使用不含蒽环类药物（例如：吉西他滨-多西紫杉醇）的辅助疗法。
3. 先前的抗程序性死亡-1 (PD-1)、抗程序性死亡配体 1 (PD-L1)、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体。
4. 先前免疫治疗（例如 癌症疫苗、细胞因子等）。
5. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。
6. 需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
7. 无法控制的并发疾病包括（不限于）：症状性充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 [NYHA] III/IV）、不稳定心绞痛或冠状动脉血管成形术、或登记前 24 周内的支架术、不稳定心律失常（ NCI-CTCAE 5.0 版的持续性心律失常 Grade >= 2），已知会限制研究依从性的精神疾病、心脏内除颤器、已知心脏转移或心脏瓣膜形态异常（>= 3 级）。
8. HBV 和 HCV 血清学必须在纳入之前进行。 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性，提示急性或慢性感染者不得。
9. 预先存在的甲状腺异常，定义为尽管服药但甲状腺功能测试异常。

10. 在过去 6 个月内患有以下任何一种疾病：

    • 心肌梗塞
    • 严重或不稳定的心绞痛
    • 冠状动脉或外周动脉旁路移植术
    • 症状性充血性心力衰竭
    • 脑血管意外或短暂性脑缺血发作 (TIA)
    • 肺栓塞
    • 出血素质的证据。
    • 持续的心律失常 > 2 级。
11. 基线 ECG 的 QTc 间期延长（即男性 QTc > 450 毫秒或女性 QTc > 470 毫秒）。
12. 研究药物成分的过敏史。
13. 除了经过充分治疗的基底细胞癌或原位宫颈癌以外，还有另一种癌症的病史，或者在原发性癌症治疗后无复发间隔超过 3 年且没有实质性复发风险。
14. 入组时存在脑或中枢神经系统转移，除非它们得到控制（完全切除或照射和/或无症状，不需要类固醇）。
15. 患者不愿意提供强制性转化肿瘤样本或活组织检查（如果需要）不容易采集。

队列 8

1. 骨旁、骨膜骨肉瘤或任何其他骨肉瘤的诊断。
2. 以前的全身治疗。
3. 先前的抗程序性死亡-1 (PD-1)、抗程序性死亡配体 1 (PD-L1)、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体。
4. 先前免疫治疗（例如 癌症疫苗、细胞因子等）。
5. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。
6. 需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
7. 无法控制的并发疾病包括（不限于）：症状性充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 [NYHA] III/IV）、不稳定心绞痛或冠状动脉血管成形术、或登记前 24 周内的支架术、不稳定心律失常（ NCI-CTCAE 5.0 版的持续性心律失常 Grade >= 2），已知会限制研究依从性的精神疾病、心脏内除颤器、已知心脏转移或心脏瓣膜形态异常（>= 3 级）。
8. HBV 和 HCV 血清学必须在纳入前进行。 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性，提示急性或慢性感染者不得。
9. 预先存在的甲状腺异常，定义为尽管服药但甲状腺功能测试异常。

10. 在过去 6 个月内患有以下任何一种疾病：

    • 心肌梗塞
    • 严重或不稳定的心绞痛
    • 冠状动脉或外周动脉旁路移植术
    • 症状性充血性心力衰竭
    • 脑血管意外或短暂性脑缺血发作 (TIA)
    • 肺栓塞
    • 出血素质的证据
    • 持续的心律失常 > 2 级。
11. 基线 ECG 的 QTc 间期延长（即男性 QTc > 450 毫秒或女性 QTc > 470 毫秒）。
12. 研究药物成分的过敏史。
13. 除了经过充分治疗的基底细胞癌或原位宫颈癌以外，还有另一种癌症的病史，或者在原发性癌症治疗后无复发间隔超过 3 年且没有实质性复发风险。
14. 入组时存在脑或中枢神经系统转移，除非它们得到控制（完全切除或照射和/或无症状，不需要类固醇）。
15. 患者不愿意提供强制性转化肿瘤样本或活检（如果需要）不容易进行。