Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Försök med Sunitinib och/eller Nivolumab Plus kemoterapi vid avancerade mjukdelssarkom och bensarkom (ImmunoSarc)

12 augusti 2024 uppdaterad av: Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas

Fas I-II-studie av Sunitinib och/eller Nivolumab Plus kemoterapi vid avancerade mjukdels- och bensarkom

Fas I-II, enarmad, icke-randomiserad, öppen, multicenter, internationell klinisk prövning, med åtta kohorter (DDCS, EMC, VS, SFT, CCS, ASPS, UPS, LMS och OS). Nio anläggningar i Spanien, 3 anläggningar i Italien och 1 anläggning i Storbritannien.

C1 till 6

Mål: Att utvärdera effekten av kombinationen av sunitinib plus nivolumab mätt med PFSR vid 6 månader (CS/DDCS, EMC, VS, SFT, CCS-kohorter) och vid 12 månader (ASPS-kohort).

Behandling: Vuxna patienter kommer att få en initial induktionsfas (IP) från dag 1 till dag 14 av sunitinib 37,5 mg/dag följt av en underhållsfas (MP) av sunitinib 25 mg/dag kontinuerligt + nivolumab 240 mg varannan vecka. Pediatriska patienter kommer att få en initial IP från dag 1 till dag 14 av (<18 år) sunitinib med 25 mg/dag om inte patientens kroppsyta (BSA) är >1,7. Om BSA är >1,7 kommer sunitinib 37,5 mg/dag att ges följt av en MP av sunitinib 25 mg/dag kontinuerligt + nivolumab 240 mg varannan vecka (om vikt ≥40 kg) eller sunitinib 25 mg/dag kontinuerligt + nivolumab 3 mg/kg varannan vecka (om vikt <40 kg). Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, utveckling av oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke av patientens eller utredarens beslut.

C 7

Mål: Att bestämma MTD för kombinationen epirubicin + ifosfamid + nivolumab vid odifferentierat pleomorft sarkom och för kombinationen doxorubicin + dakarbazin + nivolumab vid leiomyosarkom.

Behandling:

Kohort 7a dosnivå 0: Patienterna kommer att få en epirubicindos på 60 mg/m2/d, d1 och d2 IV 20 minuter; följt av ifosfamid 3 g/m2/d d1-3, IV 3h med MESNA-skydd (40 % av den totala dosen av ifosfamid vid varje administrering 0, 3 och 6 timmar från ifosfamidstart). Efter avslutad Ifosfamid-infusion av dag 3, administreras nivolumab under 30 minuter, i en dos på 360 mg IV, Q3W. GCSF-stöd är obligatoriskt. Ett års underhåll av nivolumab förutses i frånvaro av progressiv sjukdom. Om tre eller fler DLT inträffar kommer nivolumabdosen att sänkas till dosnivå -1 där patienterna kommer att få en epirubicindos på 60 mg/m2/d, d1 och d2 IV 20 minuter; följt av ifosfamid 3 g/m2/d d1-3, IV 3h med MESNA-skydd (40 % av den totala dosen av ifosfamid vid varje administrering 0, 3 och 6 timmar från ifosfamidstart). Efter avslutad Ifosfamid-infusion av dag 3 administreras nivolumab under 30 minuter, i en dos på 240 mg IV, Q3W. GCSF-stöd är obligatoriskt. Ett års underhåll av nivolumab förutses i frånvaro av progressiv sjukdom.

Kohort 7b dosnivå 0: Patienterna kommer att få doxorubicin i dosen 75 mg/m2/d, d1 IV 20 minuter; följt av dakarbazin 400 mg//m2/d IV 60 minuter. Dacarbazin administreras också på dag 2 av cykeln. Efter avslutad Dacarbazininfusion av dag 2 administreras nivolumab i 30 minuter, i dosen 360 mg IV, Q3W. GCSF-stöd är obligatoriskt. Ett års underhåll av nivolumab förutses i frånvaro av progressiv sjukdom. Om tre eller fler DLT inträffar kommer nivolumabdosen att sänkas till dosnivå -1 där patienterna kommer att få doxorubicin i dosen 75 mg/m2/d, d1 IV 20 minuter; följt av dakarbazin 400 mg//m2/d IV 60 minuter. Dacarbazin administreras också på dag 2 av cykeln. När dakarbazininfusionen avslutats på dag 2, administreras nivolumab i 30 minuter, i en dos på 240 mg IV, Q3W. GCSF-stöd är obligatoriskt. Ett års underhåll av nivolumab förutses i frånvaro av progressiv sjukdom.

C 8

Mål: Att bestämma MTD för kombinationen MAP + nivolumab (fas I). Andel patienter som uppnår bra patologiskt svar (fas II)

Behandlingsdosnivå 0: Under IP kommer patienterna att få CDDP 120 mg/m2 i 48h IV-infusion (dag 1-2) följt av doxorubicin 75 mg/m2 i 48h IV-infusion (dag 3-4). CDDP och doxorubicin kommer att ges dag 1-4 och 36-39. Administrering av nivolumab kommer att börja på dag 4 med en platt dos på 240 mg (efter avslutad doxorubicin), vilket är följande doser administrerade dag 18, 39 och 53 (240 mg). HD-metotrexat vid 12 g/m2 i 2-timmars infusion kommer att administreras dag 22, 29, 57 och 64. Operation kommer att utföras efter avslutad IP. Adjuvant kemoterapi kommer att ges efter operationen. Under MP kommer patienter att få nivolumab dag 210, varannan vecka fram till dag 364. Om tre eller fler DLT inträffar, kommer nivolumab dosnivå -1 att aktiveras där patienter kommer att få MAP under IP (samma som beskrivs för nivå 0), men dosen av nivolumab kommer att vara 360 mg dag 4 och 36. Operation kommer att utföras efter avslutad IP. Adjuvant kemoterapi kommer att ges efter operationen. Under MP kommer patienter att få nivolumab dag 210, var tredje vecka fram till dag 364.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Kohorter 1–6:

KOHORT 1 - Dedifferentierat kondrosarkom (DDCS): För DDCS erhålls provstorleken för den primära endpointen av 6-månaders progressionsfri överlevnadsfrekvens, beräknad tillkomst 24 månader. En 6-m PFSR på 40 % kommer att anses inte lovande medan 70 % kommer att anses vara lovande i denna population. Med ett typ I-fel α på 0,05 och en styrka på 0,90 uppskattades 23 patienter i denna kohort. Med en arms överlevnadsdesign baserad på överlevnadssannolikhet antas ett Brookmeyer-Crowley-liknande test (Brookmeyer, 1982) [65]. Om minst 14 fall av de 23 patienterna har en 6-m PFSR, är ytterligare undersökning av den experimentella behandlingen motiverad.

KOHORT 2 - Extraskeletalt myxoid kondrosarkom (EMC): För EMC erhålls provstorleken för det primära effektmåttet 6-månaders progressionsfri överlevnadsfrekvens och uppskattad tillkomst 24 månader. En 6-m PFSR på 50 % kommer att anses inte lovande medan 80 % kommer att anses vara lovande i denna population. Med ett typ I-fel α på 0,05 och en styrka på 0,90 uppskattades 22 patienter i denna kohort. Med Simons tvåstegs Minimax-design bör minst 13 fall över de 20 första patienterna (steg 1) ha en 6-m PFSR. Då skulle ytterligare 2 patienter samlas på upp till 22 patienter. Om minst 15 patienter hade en 6-m PFSR, är ytterligare utredning av läkemedlet motiverat.

KOHORT 3 - Vaskulära sarkom (VS) (inklusive angiosarkom, hemangioendoteliom och intimalsarkom): För VS erhålls provstorleken för den primära endpointen av 6-månaders progressionsfri överlevnadsfrekvens och beräknad tillkomst 24 månader. En 6-m PFSR på 30 % kommer att anses inte lovande medan 60 % kommer att anses vara lovande i denna population. Med ett typ I-fel α på 0,05 och en styrka på 0,90 uppskattades 23 patienter i denna kohort. Med Simons tvåstegs Minimax-design bör minst 8 fall över de 18 första patienterna (steg 1) ha en 6-m PFSR. Därefter skulle ytterligare 5 patienter samlas på upp till 23 patienter. Om minst 11 patienter hade en 6-m PFSR, är ytterligare utredning av läkemedlet motiverat.

KOHORT 4 - Solitär fibrös tumör (SFT): För SFT erhålls provstorleken för den primära ändpunkten av 6-månaders progressionsfri överlevnadsfrekvens enligt Choi-kriterier, och uppskattad tillkomst av 24 månader. En 6-m PFSR på 35 % kommer att anses inte lovande medan 65 % kommer att anses vara lovande i denna population. Med ett typ I-fel α på 0,05 och en styrka på 0,90 uppskattades 24 patienter i denna kohort. Med Simons tvåstegs Minimax-design bör minst 6 fall över de 14 första patienterna (steg 1) ha en 6-m PFSR. Därefter skulle ytterligare 10 patienter samlas på upp till 24 patienter. Om minst 13 patienter hade en 6-m PFSR, är ytterligare utredning av läkemedlet motiverat.

KOHORT 5 - Alveolärt mjukdelssarkom (ASPS): För ASPS erhålls provstorleken för det primära effektmåttet 12 månaders progressionsfri överlevnadsfrekvens enligt RECIST-kriterier och beräknad tillkomst 24 månader. En 12-m PFSR på 40 % kommer att anses inte lovande medan 75 % kommer att anses vara lovande i denna population. Med ett typ I-fel α på 0,05 och en styrka på 0,90 uppskattades 18 patienter i denna kohort. Med Simons tvåstegs Minimax-design bör minst 7 fall över de 12 första patienterna (steg 1) ha en PFSR på 12 m. Därefter skulle ytterligare 6 patienter samlas på upp till 18 patienter. Om minst 11 patienter hade en 12-m PFSR, är ytterligare utredning av läkemedlet motiverat.

KOHORT 6 - Klarcellssarkom (CCS): För CCS-kohort erhålls provstorleken för det primära effektmåttet 6-månaders progressionsfri överlevnadsfrekvens enligt RECIST-kriterier, och beräknad tillkomst 24 månader. En 6-m PFSR på 25 % kommer att anses inte lovande medan 55 % kommer att anses vara lovande i denna population. Med ett typ I-fel α på 0,05 och en styrka på 0,90 uppskattades 23 patienter i denna kohort. Med Simons tvåstegs Minimax-design bör minst 4 fall över de 13 första patienterna (steg 1) ha en PFSR på 6 m. Därefter skulle ytterligare 10 patienter tillkomma upp till 23 patienter. Om minst 10 patienter hade en 6-m PFSR, är ytterligare utredning av läkemedlet motiverat. Ytterligare 5-7 % av patienterna kan rekryteras för att kompensera för potentiella ovärderbara deltagare. För variablerna som följer binomialfördelningar, som PFS-frekvensen och för de kategoriska variablerna, kommer frekvenser och procentsatser att beräknas samt deras konfidensintervall. Om det behövs, för att jämföra kategoriska variabler kommer både Chi-kvadrattest och Fishers exakta test att utföras. Dessutom kommer Kaplan-Meier-uppskattningar att användas för PFS. Om möjligt kommer explorativ analys att inkludera Cox-modeller för att uppskatta effekterna av flera faktorer på PFS.

Kohort 7: Denna kohort inkluderar en fas 1b-studie (3+3 design plus expansionskohorter) och därför har ingen formell urvalsstorlek beräknats. Varje subkohort (7a: UPS och 7b: LMS) kommer att inkludera mellan 10 respektive 20 patienter (inklusive expansionerna).

Kohort 8: En fas I/II planeras för denna kohort. För fas I-delen kommer säkerheten för kombinationen MAP + nivolumab att bedömas med en 3+3-design inklusive 6 patienter som behandlas med den rekommenderade fas II-dosen (RP2D). Denna fas I skulle kunna omfatta upp till 12 patienter ungefär. När det gäller fas II-delen, för osteosarkom med metastasering vid presentation och resektabel primärtumör, hos patienter med mindre än 40 år, erhålls provstorleken för den primära endpointen av histologisk respons efter 2 MAPs av induktion. En andel på 45 % av det goda histologiska svaret (≥90 % nekros) kommer att anses inte lovande, medan 68 % kommer att anses vara lovande i denna population. Med ett typ I-fel α på 0,05 och en styrka på 0,80 uppskattades 31 patienter i denna kohort. Med Simons tvåstegs Minimax-design bör minst 7 fall över de 13 första patienterna (initial del) ha bra histologiskt svar. Därefter kommer ytterligare 18 kvalificerade patienter att samlas upp till 31 patienter. Om minst 19 patienter hade bra histologiskt svar är ytterligare utredning av läkemedlet motiverat.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

197

Fas

Fas 2
Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

Italien
- - Bologna, Italien, 40136
    - Istituto Ortopedico Rizzoli
  - Candiolo, Italien, 10060
    - Candiolo Cancer Institute - FPO, IRCCS
  - Milano, Italien, 20133
    - Istituto Nazionale dei Tumori
Spanien
- - Barcelona, Spanien, 08035
    - Hospital Universitari Vall d'Hebron
  - Barcelona, Spanien, 08041
    - Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
  - Madrid, Spanien, 28041
    - Hospital Universitario 12 de Octubre
  - Madrid, Spanien, 28046
    - Hospital Universitario La Paz
  - Sevilla, Spanien, 41013
    - Hospital Universitario Virgen del Rocio
  - Valencia, Spanien, 46026
    - Hospital Universitari i Politècnic La Fe
  - Zaragoza, Spanien, 50009
    - Hospital Universitario Miguel Servet
- Comunidad De Madrid
  - Madrid, Comunidad De Madrid, Spanien, 28040
    - Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
- Santa Cruz De Tenerife
  - La Laguna, Santa Cruz De Tenerife, Spanien, 38320
    - Complejo Hospitalario Universitario de Canarias
Storbritannien
- - London, Storbritannien, NW1 2PG
    - University College London Hospitals NHS Foundation Trust

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

12 år till 80 år (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

INKLUSIONSKRITERIER:

Kohort 1-6

Patienter (eller juridiska handledare) måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer utförs och måste vara villiga att följa behandling och uppföljning. Informerat samtycke måste erhållas innan screeningprocessen påbörjas. Procedurer som utförs som en del av patientens rutinmässiga kliniska hantering (t.ex. blodvärden, avbildningstester etc.) och som erhållits före undertecknandet av informerat samtycke kan användas för screening eller baslinjeändamål så länge som dessa procedurer utförs enligt protokollet.
Ålder: 12-80 år.
Diagnos av dedifferentierat kondrosarkom, extraskeletalt myxoid kondrosarkom, vaskulära sarkom (inklusive angiosarkom, hemangioendoteliom och intima sarkom), ensam fibrös tumör (exklusive dedifferentierad SFT), alveolär mjuk del sarkom, alveolär mjukdel sarcom och cleared cellscom.
Obligatoriska paraffininbäddade tumörblock måste tillhandahållas för alla försökspersoner utan undantag för biomarköranalys före behandling.
Metastaserande/lokalt avancerad icke-opererbar sjukdom i progression under de senaste 6 månaderna enligt RECIST 1.1. Patienter med nyligen diagnostiserad metastaserande sjukdom kan vara berättigade (om de inte är kandidater till antracyklinbaserad behandling).
Patienter bör tidigare ha fått åtminstone antracykliner. Patienter i kohorterna av subtyper som är känsliga för antiangiogene terapi (SFT, ASPS, CCS, EMC eller DDCS) är berättigade även om de inte tidigare behandlats.
Tidigare behandling med antiangiogenika är tillåten.
Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 kriterier.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1.
Tillräcklig lever-, njur-, hjärt- och hematologisk funktion.
Laboratorietester enligt följande:
- Absolut antal neutrofiler ≥ 1 200/mm³
- Trombocytantal ≥ 100 000/mm³
- Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
- PT och INR ≤ 1,5 i frånvaro av antikoagulantiabehandling
- AST och ALAT ≤ 2,5 gånger övre normalgräns
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL (eller Cr-clearance ≥ 60 ml/min)
- Kalcium ≤ 12 mg/dL
Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 % med ekokardiogram eller MUGA-skanning.
Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen och samtycka till att använda preventivmedel under studiebehandlingen och i 6 månader efter dess slutförande. Patienter får inte vara gravida eller ammande vid studiestart. Kvinnor/män i reproduktionspotential måste ha samtyckt till att använda en effektiv preventivmetod.

Kohort 7

Patienten eller hans/hennes juridiska handledare måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer utförs och måste vara villiga att följa behandling och uppföljning. Informerat samtycke måste erhållas innan screeningprocessen påbörjas. Procedurer som utförs som en del av patientens rutinmässiga kliniska hantering (t.ex. blodvärden, avbildningstester etc.) och som erhållits före undertecknandet av informerat samtycke kan användas för screening eller baslinjeändamål så länge som dessa procedurer utförs enligt protokollet.
Ålder: 18-80 år.
Diagnos av avancerad/metastatisk odifferentierat pleomorft sarkom (UPS) (kohort 7a) eller leiomyosarkom (LMS) (kohort 7b) bekräftad av central patologigranskning.
Obligatorisk förbehandlingsformalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad måste tillhandahållas för alla försökspersoner utan undantag för central patologigranskning och translationsstudien. Arkivvävnad kan användas för diagnosbekräftelse men en ny biopsi (<3 månader) är obligatorisk för translationell forskning. Om den inte är tillgänglig eller är äldre än 3 månader måste patienten vara villig att göra en förbehandlingsre-biopsi av primär eller metastaserande tumör (baslinjebiopsi) inom 28 dagar före inskrivning.
Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 kriterier.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1.
Patienten måste vara naiv av någon tidigare behandling med antracykliner (inte ens vid adjuvant kemoterapi).
Tillräcklig organ-, lever-, njur-, hjärt- och hematologisk funktion.
Laboratorietester enligt följande:
- Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm³
- Trombocytantal ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dL
- Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
- PT och INR ≤ 1,5
- AST och ALAT ≤ 2,5 gånger övre normalgräns
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 mL/min
- Blodsocker < 150 mg/dL
Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % genom ekokardiogram eller MUGA-skanning bedömd inom 28 dagar före inskrivning.
Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen. Patienter får inte vara gravida eller ammande vid studiestart.
Kvinnor och män med reproduktionspotential måste ha gått med på att använda en effektiv preventivmetod under studiebehandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Kohort 8

Patienten eller hans/hennes juridiska handledare måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer utförs och måste vara villiga att följa behandling och uppföljning. Informerat samtycke måste erhållas innan screeningprocessen påbörjas. Procedurer som utförs som en del av patientens rutinmässiga kliniska hantering (t.ex. blodvärden, avbildningstester etc.) och som erhållits före undertecknandet av informerat samtycke kan användas för screening eller baslinjeändamål så länge som dessa procedurer utförs enligt protokollet.
Ålder: 12-40 år.
Diagnos av resektabel primärt metastatisk höggradigt osteosarkom bekräftad av central patologigranskning. Resektion av primärtumör +/- metastaserande sjukdom måste vara genomförbar och planerad.
Obligatorisk förbehandlingsformalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnad måste tillhandahållas för alla försökspersoner utan undantag för central patologigranskning och translationsstudien. Patienten måste vara villig att göra en förbehandlingsre-biopsi av primär eller metastatisk tumör (baslinjebiopsi) inom 28 dagar före inskrivning om diagnosbiopsi inte har tillräckligt med kvarvarande vävnad för translationssyfte.
Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 kriterier.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1.
Patienten måste vara naiv av någon tidigare behandling.
Tillräcklig organ-, lever-, njur-, hjärt- och hematologisk funktion.
Laboratorietester enligt följande:
- Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm³
- Trombocytantal ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dL
- Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
- PT och INR ≤ 1,5
- AST och ALAT ≤ 2,5 gånger övre normalgräns
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 mL/min
- Blodsocker < 150 mg/dL
Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % genom ekokardiogram eller MUGA-skanning bedömd inom 28 dagar före inskrivning.
Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen. Patienter får inte vara gravida eller ammande vid studiestart.
Kvinnor och män med reproduktionspotential måste ha gått med på att använda en effektiv preventivmetod under studiebehandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Kohort 1-6

Fyra eller fler tidigare rader av kemoterapi.
Tidigare anti-programmerad död-1 (PD-1), anti-programmerad död-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 eller anti CTLA-4 antikropp.
Tidigare immunrelaterad biverkning (grad 3 eller högre immunrelaterad pneumonit, hepatit, kolit, endokrinopati) med tidigare immunterapi (t.ex. cancervaccin, cytokin, etc.).
Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom.
Ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
Okontrollerad interkurrent sjukdom (eller inom 12 månader före den första dosen av studieläkemedlet) inklusive (inte begränsat till): symptomatisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabil angina pectoris eller kranskärlsplastik, eller stentning, instabil hjärtarytmi (pågående hjärtrytmrubbningar av NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), känd psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa studieföljsamhet, intrakardiella defibrillatorer, kända hjärtmetastaser eller onormal hjärtklaffmorfologi (>=klaffmorfologi 3).
Positivt test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion.
Annan sjukdom eller sjukdom under de senaste 12 månaderna, inklusive något av följande:
- Hjärtinfarkt
- Svår eller instabil angina
- Kransartär eller perifer artär bypasstransplantat
- Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
- Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack
- Lungemboli
Bevis på blödande diates.
Okontrollerad hypertoni, definierad som blodtryck > 150/100 mm Hg trots optimal medicinsk behandling.
Redan existerande sköldkörtelavvikelse, definierad som onormala sköldkörtelfunktionstester trots medicinering.
Förlängt QTc-intervall (dvs QTc > 450 msek för män eller QTc > 470 msek för kvinnor) på baslinje-EKG.
Blödning ≥ Grad 3 under de senaste 4 veckorna.
Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
Antikoagulantia på grund av trombotiska händelser, med undantag för djup ventrombos i armar och ben, med en stabil dos av lågviktigt heparin och i frånvaro av sekundära blödningar.
Historik av annan cancer under de senaste 5 åren med undantag för adekvat behandlad skivepitel- eller basalcellscancer i huden eller livmoderhalscancer in situ.
Förekomst av metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet, såvida de inte är kontrollerade (fullständigt resekerade eller bestrålade och/eller asymtomatiska, inget behov av steroider).
Ovillig att delta i translationsstudien (inte tillhandahåller obligatoriska biopsier vid baslinjen).
Levande vaccin 30 dagar eller färre före registrering.

Kohort 7

Diagnos av något sarkom som skiljer sig från odifferentierat pleomorft sarkom och leiomyosarkom.
Tidigare behandling med antracykliner eller någon annan systemisk behandling för avancerad sarkom. Undantaget är hormonbehandling eller tidigare systemisk behandling för en tidigare neoplasm (se uteslutningskriterier nummer 13), om detta kontrolleras så länge som tidigare behandling inte inkluderade antracykliner. Adjuvansbehandling som inte innehåller antracykliner (t.ex. gemcitabin-docetaxel) är tillåten.
Tidigare anti-programmerad död-1 (PD-1), anti-programmerad död-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 eller anti CTLA-4 antikropp.
Tidigare immunrelaterad biverkning (grad 3 eller högre immunrelaterad pneumonit, hepatit, kolit, endokrinopati) med tidigare immunterapi (t.ex. cancervaccin, cytokin, etc.).
Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom.
Ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive (inte begränsat till): symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabil angina pectoris eller koronar angioplastik, eller stentning inom 24 veckor före registrering, instabil hjärtarytmi ( pågående hjärtrytmrubbningar av NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), känd psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa studieföljsamhet, intrakardiella defibrillatorer, kända hjärtmetastaser eller onormal hjärtklaffmorfologi (>= Grad 3).
HBV- och HCV-serologier måste utföras före inkludering. Positivt test för ytantigen för hepatit B-virus (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion är inte tillåtet.
Redan existerande sköldkörtelavvikelse, definierad som onormala sköldkörtelfunktionstester trots medicinering.
Någon av följande sjukdomar/sjukdomar under de senaste 6 månaderna:
- Hjärtinfarkt
- Svår eller instabil angina
- Kransartär eller perifer artär bypasstransplantat
- Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
- Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack (TIA)
- Lungemboli
- Bevis på blödande diates.
- Pågående hjärtrytmrubbningar > grad 2.
Förlängt QTc-intervall (dvs QTc > 450 msek för män eller QTc > 470 msek för kvinnor) på baslinje-EKG.
Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
Anamnes på annan cancer med undantag för adekvat behandlad basalcellscancer eller in situ livmoderhalscancer, eller med ett återfallsfritt intervall längre än 3 år efter behandling av den primära cancern utan betydande risk för återfall.
Förekomst av metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet vid tidpunkten för inskrivningen, såvida de inte är kontrollerade (fullständigt resekerade eller bestrålade och/eller asymtomatiska, inget behov av steroider).
Patienten är ovillig att tillhandahålla obligatoriska translationella tumörprover eller biopsier (om så krävs) kan inte lätt spåras.

Kohort 8

Diagnos av parostealt, periostealt osteosarkom eller något annat bensarkom.
Tidigare systemisk terapi.
Tidigare anti-programmerad död-1 (PD-1), anti-programmerad död-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 eller anti CTLA-4 antikropp.
Tidigare immunrelaterad biverkning (grad 3 eller högre immunrelaterad pneumonit, hepatit, kolit, endokrinopati) med tidigare immunterapi (t.ex. cancervaccin, cytokin, etc.).
Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom.
Ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive (inte begränsat till): symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), instabil angina pectoris eller koronar angioplastik, eller stentning inom 24 veckor före registrering, instabil hjärtarytmi ( pågående hjärtrytmrubbningar av NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), känd psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa studieföljsamhet, intrakardiella defibrillatorer, kända hjärtmetastaser eller onormal hjärtklaffmorfologi (>= Grad 3).
HBV- och HCV-serologier måste utföras före inkludering. Positivt test för ytantigen för hepatit B-virus (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion är inte tillåtet.
Redan existerande sköldkörtelavvikelse, definierad som onormala sköldkörtelfunktionstester trots medicinering.
Någon av följande sjukdomar/sjukdomar under de senaste 6 månaderna:
- Hjärtinfarkt
- Svår eller instabil angina
- Kransartär eller perifer artär bypasstransplantat
- Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
- Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack (TIA)
- Lungemboli
- Bevis på blödande diates
- Pågående hjärtrytmrubbningar > grad 2.
Förlängt QTc-intervall (dvs QTc > 450 msek för män eller QTc > 470 msek för kvinnor) på baslinje-EKG.
Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
Anamnes på annan cancer med undantag för adekvat behandlad basalcellscancer eller in situ livmoderhalscancer, eller med ett återfallsfritt intervall längre än 3 år efter behandling av den primära cancern utan betydande risk för återfall.
Förekomst av metastaser i hjärnan eller centrala nervsystemet vid tidpunkten för inskrivningen, såvida de inte är kontrollerade (fullständigt resekerade eller bestrålade och/eller asymtomatiska, inget behov av steroider).
Patienten är ovillig att tillhandahålla obligatoriska translationella tumörprover eller biopsier (om så krävs) kan inte lätt tas.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

Primärt syfte: Behandling
Tilldelning: N/A
Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
Maskning: Ingen (Open Label)

Antal vapen

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm	Intervention / Behandling
Experimentell: Sunitinib och/eller nivolumab plus kemoterapi vid avancerad STS och BS Steg 1: IP d1-14 sunitinib 37,5mg/d sedan MP sunitinib 37,5mg/d+nivolumab 3mg/kg ev 2w. Steg 2: C1-6: IP d1-14 sunitinib 37,5mg/d sedan MP sunitinib 25mg/d+nivolumab 240mg ev 2w. C7a nivå 0: Epirubicin 60mg/m2/d, d1,2, ifosfamid 3g/m2/d d1-3 och nivolumab 360mg. 3 eller fler DLTs nivå -1 samma behandling än i nivå 0, men nivolumab 240mg. C7b nivå 0: Doxorubicin 75mg/m2/d, d1, dacarbazin 400mg/m2/d (även på d2) och nivolumab 360mg. 3 eller fler DLTs nivå -1 samma behandling än i nivå 0, men nivolumab 240 mg. GCSF-stöd är obligatoriskt. 1-års underhåll av nivolumab. C8 nivå 0: Under IP, CDDP 120mg/m2 (d1-2), doxorubicin 75mg/m2 in (d3-4 och d36-39), nivolumab 240mg (d5), och på d18,39,53 och metotrexat 12g/ m2 på d22,29,57,64, operation och MP med nivolumab på d210, varannan vecka upp till d364. 3 eller fler DLTs nivå -1, med nivolumab 360mg på d4,36, operation och MP med nivolumab på d210, ev 3 veckor upp till d364.	Läkemedel: Sunitinib 37.5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent] Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, utveckling av oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke av patientens eller utredarens beslut. Andra namn: Sutent Läkemedel: Nivolumab 100 MG/10 ML [Opdivo] Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, utveckling av oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke av patientens eller utredarens beslut. Andra namn: Opdivo Läkemedel: Epirubicin Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, utveckling av oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke av patientens eller utredarens beslut. Läkemedel: Ifosfamid Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, utveckling av oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke av patientens eller utredarens beslut. Läkemedel: Doxorubicin Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, utveckling av oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke av patientens eller utredarens beslut. Läkemedel: Dakarbazin Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, utveckling av oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke av patientens eller utredarens beslut. Läkemedel: Cisplatin Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, utveckling av oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke av patientens eller utredarens beslut. Läkemedel: Metotrexat Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, utveckling av oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke av patientens eller utredarens beslut.

Deltagargrupp / Arm

Intervention / Behandling

Experimentell: Sunitinib och/eller nivolumab plus kemoterapi vid avancerad STS och BS

Steg 1:

IP d1-14 sunitinib 37,5mg/d sedan MP sunitinib 37,5mg/d+nivolumab 3mg/kg ev 2w.

Steg 2:

C1-6: IP d1-14 sunitinib 37,5mg/d sedan MP sunitinib 25mg/d+nivolumab 240mg ev 2w. C7a nivå 0: Epirubicin 60mg/m2/d, d1,2, ifosfamid 3g/m2/d d1-3 och nivolumab 360mg. 3 eller fler DLTs nivå -1 samma behandling än i nivå 0, men nivolumab 240mg. C7b nivå 0: Doxorubicin 75mg/m2/d, d1, dacarbazin 400mg/m2/d (även på d2) och nivolumab 360mg. 3 eller fler DLTs nivå -1 samma behandling än i nivå 0, men nivolumab 240 mg. GCSF-stöd är obligatoriskt. 1-års underhåll av nivolumab. C8 nivå 0: Under IP, CDDP 120mg/m2 (d1-2), doxorubicin 75mg/m2 in (d3-4 och d36-39), nivolumab 240mg (d5), och på d18,39,53 och metotrexat 12g/ m2 på d22,29,57,64, operation och MP med nivolumab på d210, varannan vecka upp till d364. 3 eller fler DLTs nivå -1, med nivolumab 360mg på d4,36, operation och MP med nivolumab på d210, ev 3 veckor upp till d364.

Läkemedel: Sunitinib 37.5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent]