Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Proef van Sunitinib en/of Nivolumab Plus Chemotherapie bij gevorderde wekedelen- en botsarcomen (ImmunoSarc)

12 augustus 2024 bijgewerkt door: Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas

Fase I-II-studie van chemotherapie met Sunitinib en/of Nivolumab Plus bij gevorderde wekedelen- en botsarcomen

Fase I-II, eenarmige, niet-gerandomiseerde, open-label, multicenter, internationale klinische studie met acht cohorten (DDCS, EMC, VS, SFT, CCS, ASPS, UPS, LMS en OS). Negen vestigingen in Spanje, 3 vestigingen in Italië en 1 vestiging in het Verenigd Koninkrijk.

C1 tot 6

Doelstelling: het evalueren van de werkzaamheid van de sunitinib plus nivolumab-combinatie zoals gemeten door PFSR na 6 maanden (CS/DDCS-, EMC-, VS-, SFT-, CCS-cohorten) en na 12 maanden (ASPS-cohort).

Behandeling: Volwassen patiënten krijgen een initiële inductiefase (IP) van dag 1 tot dag 14 van sunitinib 37,5 mg/dag, gevolgd door een onderhoudsfase (MP) van sunitinib 25 mg/dag continu + nivolumab 240 mg om de 2 weken. Pediatrische patiënten krijgen een initiële IP van dag 1 tot dag 14 van (<18 jaar) sunitinib 25 mg/dag, tenzij het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt >1,7 is. Als BSA >1,7 is, wordt sunitinib 37,5 mg/dag gegeven, gevolgd door een MP van sunitinib 25 mg/dag continu + nivolumab 240 mg om de 2 weken (indien gewicht ≥40 kg) of sunitinib 25 mg/dag continu + nivolumab 3 mg/kg om de 2 weken (indien gewicht <40 kg). De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, intrekking van toestemming door de patiënt of besluit van de onderzoeker.

C 7

Doel: bepalen van de MTD van de combinatie epirubicine + ifosfamide + nivolumab bij ongedifferentieerd pleomorf sarcoom en van de combinatie doxorubicine + dacarbazine + nivolumab bij leiomyosarcoom.

Behandeling:

Cohort 7a dosisniveau 0: Patiënten krijgen een dosis epirubicine van 60 mg/m2/d, d1 en d2 IV 20 minuten; gevolgd door ifosfamide 3 g/m2/d d1-3, IV 3 uur met MESNA-bescherming (40% van de totale dosis ifosfamide bij elke toediening op 0, 3 en 6 uur na start van ifosfamide). Zodra de Ifosfamide-infusie op dag 3 is voltooid, wordt nivolumab toegediend gedurende 30 minuten, in een dosis van 360 mg IV, Q3W. GCSF-ondersteuning is verplicht. Onderhoud van nivolumab gedurende een jaar is voorzien bij afwezigheid van progressieve ziekte. Als er drie of meer DLT's optreden, wordt de dosis nivolumab verlaagd tot dosisniveau -1, waarbij patiënten een dosis epirubicine krijgen van 60 mg/m2/d, d1 en d2 IV 20 minuten; gevolgd door ifosfamide 3 g/m2/d d1-3, IV 3 uur met MESNA-bescherming (40% van de totale dosis ifosfamide bij elke toediening op 0, 3 en 6 uur na start van ifosfamide). Eenmaal klaar met de ifosfamide-infusie op dag 3, wordt nivolumab toegediend gedurende 30 minuten, in een dosis van 240 mg IV, Q3W. GCSF-ondersteuning is verplicht. Onderhoud van nivolumab gedurende een jaar is voorzien bij afwezigheid van progressieve ziekte.

Cohort 7b dosisniveau 0: Patiënten krijgen doxorubicine in een dosis van 75 mg/m2/d, d1 IV 20 minuten; gevolgd door dacarbazine 400 mg//m2/d IV 60 minuten. Dacarbazine wordt ook toegediend op dag 2 van de cyclus. Zodra de Dacarbazine-infusie op dag 2 is voltooid, wordt nivolumab gedurende 30 minuten toegediend in een dosis van 360 mg IV, Q3W. GCSF-ondersteuning is verplicht. Onderhoud van nivolumab gedurende een jaar is voorzien bij afwezigheid van progressieve ziekte. Als er drie of meer DLT's optreden, wordt de dosis nivolumab verlaagd tot dosisniveau -1, waarbij patiënten doxorubicine krijgen in een dosis van 75 mg/m2/d, d1 IV 20 minuten; gevolgd door dacarbazine 400 mg//m2/d IV 60 minuten. Dacarbazine wordt ook toegediend op dag 2 van de cyclus. Na beëindiging van de dacarbazine-infusie op dag 2 wordt nivolumab toegediend gedurende 30 minuten, in een dosis van 240 mg IV, Q3W. GCSF-ondersteuning is verplicht. Onderhoud van nivolumab gedurende een jaar is voorzien bij afwezigheid van progressieve ziekte.

C 8

Doelstellingen: bepalen van de MTD van de combinatie MAP + nivolumab (fase I). Percentage patiënten dat een goede pathologische respons bereikt (fase II)

Behandelingsdosisniveau 0: In de IP krijgen patiënten CDDP 120 mg/m2 in een intraveneus infuus van 48 uur (dag 1-2) gevolgd door doxorubicine 75 mg/m2 in een intraveneus infuus van 48 uur (dag 3-4). CDDP en doxorubicine worden gegeven op dag 1-4 en 36-39. De toediening van nivolumab begint op dag 4 met een vaste dosis van 240 mg (na het einde van doxorubicine), zijnde de volgende doses toegediend op dag 18, 39 en 53 (240 mg). HD-methotrexaat van 12 g/m2 in een infuus van 2 uur wordt toegediend op dag 22, 29, 57 en 64. De operatie zal worden uitgevoerd na het beëindigen van IP. Adjuvante chemotherapie zal worden toegediend na de operatie. Tijdens de MP krijgen patiënten nivolumab op dag 210, elke twee weken tot dag 364. Als er drie of meer DLT's optreden, wordt nivolumabdosis niveau -1 geactiveerd waarbij patiënten MAP krijgen tijdens de IP (hetzelfde als beschreven voor niveau 0), maar de dosis nivolumab is 360 mg op dag 4 en 36. De operatie zal worden uitgevoerd na het beëindigen van IP. Adjuvante chemotherapie zal worden toegediend na de operatie. Tijdens de MP krijgen patiënten nivolumab op dag 210, elke drie weken tot dag 364.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Cohorten 1-6:

COHORT 1 - Gededifferentieerd chondrosarcoom (DDCS): Voor DDCS wordt de steekproefomvang verkregen voor het primaire eindpunt van 6 maanden progressievrij overlevingspercentage, geschatte opbouw 24 maanden. Een PFSR van 6 m van 40% wordt als niet veelbelovend beschouwd, terwijl een PFSR van 70% in deze populatie als veelbelovend wordt beschouwd. Met een type I fout α van 0,05 en een power van 0,90 werden in dit cohort 23 patiënten geschat. Bij een overlevingsontwerp met één arm op basis van overlevingskans wordt uitgegaan van een Brookmeyer-Crowley-achtige test (Brookmeyer, 1982) [65]. Als ten minste 14 gevallen van de 23 patiënten een PFSR van 6 m hebben, is verder onderzoek van de experimentele behandeling gerechtvaardigd.

COHORT 2 - Extraskeletaal myxoïde chondrosarcoom (EMC): Voor EMC wordt de steekproefomvang verkregen voor het primaire eindpunt van 6 maanden progressievrij overlevingspercentage en geschatte opbouw 24 maanden. Een PFSR van 6 m van 50% wordt als niet veelbelovend beschouwd, terwijl een PFSR van 80% in deze populatie als veelbelovend wordt beschouwd. Met een type I fout α van 0,05 en een power van 0,90 werden in dit cohort 22 patiënten geschat. Met het tweetraps Minimax-ontwerp van Simon zouden ten minste 13 gevallen van de 20 eerste patiënten (stadium 1) een PFSR van 6 m moeten hebben. Dan zouden 2 extra patiënten worden opgebouwd tot 22 patiënten. Als ten minste 15 patiënten een PFSR van 6 m hadden, is verder onderzoek van het medicijn gerechtvaardigd.

COHORT 3 - Vasculaire sarcomen (VS) (inclusief angiosarcoom, hemangio-endothelioom en intimasarcomen): Voor VS wordt een steekproefgrootte verkregen voor het primaire eindpunt van 6 maanden progressievrije overleving, en geschatte opbouw 24 maanden. Een 6-m PFSR van 30% wordt als niet veelbelovend beschouwd, terwijl van 60% als veelbelovend wordt beschouwd in deze populatie. Met een type I fout α van 0,05 en een power van 0,90 werden in dit cohort 23 patiënten geschat. Met het tweetraps Minimax-ontwerp van Simon zouden ten minste 8 gevallen van de 18 eerste patiënten (stadium 1) een PFSR van 6 m moeten hebben. Dan zouden 5 extra patiënten worden opgebouwd tot 23 patiënten. Als ten minste 11 patiënten een PFSR van 6 m hadden, is verder onderzoek van het medicijn gerechtvaardigd.

COHORT 4 - Solitaire fibreuze tumor (SFT): Voor SFT-cohort wordt de steekproefomvang verkregen voor het primaire eindpunt van 6 maanden progressievrij overlevingspercentage volgens Choi-criteria, en een geschatte toename van 24 maanden. Een 6-m PFSR van 35% wordt als niet veelbelovend beschouwd, terwijl van 65% als veelbelovend wordt beschouwd in deze populatie. Met een type I fout α van 0,05 en een power van 0,90 werden in dit cohort 24 patiënten geschat. Met het tweetraps Minimax-ontwerp van Simon zouden ten minste 6 gevallen van de 14 eerste patiënten (stadium 1) een PFSR van 6 m moeten hebben. Dan zouden er 10 extra patiënten worden opgebouwd tot 24 patiënten. Als ten minste 13 patiënten een PFSR van 6 m hadden, is verder onderzoek van het medicijn gerechtvaardigd.

COHORT 5 - Alveolair Soft Part Sarcoom (ASPS): Voor ASPS-cohort wordt de steekproefomvang verkregen voor het primaire eindpunt van 12 maanden progressievrij overlevingspercentage volgens RECIST-criteria, en geschatte opbouw 24 maanden. Een 12-m PFSR van 40% wordt als niet veelbelovend beschouwd, terwijl van 75% als veelbelovend wordt beschouwd in deze populatie. Met een type I fout α van 0,05 en een power van 0,90 werden in dit cohort 18 patiënten geschat. Met het tweetraps Minimax-ontwerp van Simon zouden ten minste 7 gevallen van de 12 eerste patiënten (stadium 1) een PFSR van 12 m moeten hebben. Dan zouden 6 extra patiënten worden opgebouwd tot 18 patiënten. Als ten minste 11 patiënten een PFSR van 12 m hadden, is verder onderzoek van het medicijn gerechtvaardigd.

COHORT 6 - Heldercellig sarcoom (CCS): Voor CCS-cohort wordt de steekproefomvang verkregen voor het primaire eindpunt van 6 maanden progressievrij overlevingspercentage volgens RECIST-criteria, en geschatte opbouw 24 maanden. Een PFSR van 6 m van 25% wordt als niet veelbelovend beschouwd, terwijl een PFSR van 55% in deze populatie als veelbelovend wordt beschouwd. Met een type I fout α van 0,05 en een power van 0,90 werden in dit cohort 23 patiënten geschat. Met het tweetraps Minimax-ontwerp van Simon zouden ten minste 4 gevallen van de 13 eerste patiënten (stadium 1) een PFSR van 6 m moeten hebben. Dan zouden er 10 extra patiënten worden opgebouwd tot 23 patiënten. Als ten minste 10 patiënten een PFSR van 6 m hadden, is verder onderzoek van het medicijn gerechtvaardigd. Een extra 5-7% van de patiënten kan worden gerekruteerd om potentiële niet-evalueerbare deelnemers te compenseren. Voor de variabelen die binominale distributies volgen, zoals het PFS-percentage en voor de categorische variabelen, worden frequenties en percentages berekend, evenals hun betrouwbaarheidsinterval. Indien nodig, om categorische variabelen te vergelijken, worden zowel de Chi-kwadraattoets als de Fisher's exact-toets uitgevoerd. Bovendien zullen Kaplan-Meier-schattingen worden gebruikt voor PFS. Waar mogelijk zal de verkennende analyse Cox-modellen omvatten om de impact van verschillende factoren op PFS in te schatten.

Cohort 7: Dit cohort omvat een fase 1b-onderzoek (3+3 opzet plus uitbreidingscohorten) en daarom is er geen formele steekproefomvang berekend. Elk subcohort (7a: UPS en 7b: LMS) omvat respectievelijk tussen de 10 en 20 patiënten (inclusief de uitbreidingen).

Cohort 8: Voor dit cohort is een fase I/II gepland. Voor het fase I-deel zal de veiligheid van de combinatie MAP + nivolumab worden beoordeeld met behulp van een 3+3-opzet met 6 patiënten die worden behandeld met de aanbevolen fase II-dosis (RP2D). In deze fase kon ik ongeveer 12 patiënten opnemen. Wat betreft het fase II-gedeelte, voor osteosarcoom met metastase bij presentatie en reseceerbare primaire tumor, bij patiënten jonger dan 40 jaar, wordt de steekproefomvang verkregen voor het primaire eindpunt van histologische respons na 2 MAP's van inductie. Een deel van 45% van de goede histologische respons (≥90% necrose) wordt als niet veelbelovend beschouwd, terwijl 68% als veelbelovend wordt beschouwd in deze populatie. Met een type I fout α van 0,05 en een power van 0,80 werden in dit cohort 31 patiënten geschat. Met het tweetraps Minimax-ontwerp van Simon zouden ten minste 7 gevallen van de 13 eerste patiënten (eerste deel) een goede histologische respons moeten hebben. Vervolgens worden 18 extra in aanmerking komende patiënten opgebouwd tot 31 patiënten. Als ten minste 19 patiënten een goede histologische respons hadden, is verder onderzoek van het geneesmiddel gerechtvaardigd.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

197

Fase

Fase 2
Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

Italië
- - Bologna, Italië, 40136
    - Istituto Ortopedico Rizzoli
  - Candiolo, Italië, 10060
    - Candiolo Cancer Institute - FPO, IRCCS
  - Milano, Italië, 20133
    - Istituto Nazionale dei Tumori
Spanje
- - Barcelona, Spanje, 08035
    - Hospital Universitari Vall d'Hebron
  - Barcelona, Spanje, 08041
    - Hospital De La Santa Creu I Sant Pau
  - Madrid, Spanje, 28041
    - Hospital Universitario 12 de Octubre
  - Madrid, Spanje, 28046
    - Hospital Universitario La Paz
  - Sevilla, Spanje, 41013
    - Hospital Universitario Virgen del Rocio
  - Valencia, Spanje, 46026
    - Hospital Universitari i Politecnic La Fe
  - Zaragoza, Spanje, 50009
    - Hospital Universitario Miguel Servet
- Comunidad De Madrid
  - Madrid, Comunidad De Madrid, Spanje, 28040
    - Hospital Universitario Fundacion Jimenez Díaz
- Santa Cruz De Tenerife
  - La Laguna, Santa Cruz De Tenerife, Spanje, 38320
    - Complejo Hospitalario Universitario de Canarias
Verenigd Koninkrijk
- - London, Verenigd Koninkrijk, NW1 2PG
    - University College London Hospitals Nhs Foundation Trust

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

12 jaar tot 80 jaar (Kind, Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

INSLUITINGSCRITERIA:

Cohort 1-6

Patiënten (of wettelijke begeleiders) moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures en moeten bereid zijn om de behandeling en follow-up na te leven. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan de start van het screeningproces. Procedures die worden uitgevoerd als onderdeel van de routinematige klinische behandeling van de patiënt (bijv. bloedbeeld, beeldvormingstests, enz.) en verkregen voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming, mogen worden gebruikt voor screening of baseline-doeleinden, zolang deze procedures worden uitgevoerd zoals gespecificeerd in het protocol.
Leeftijd: 12-80 jaar.
Diagnose van gededifferentieerd chondrosarcoom, extraskeletaal myxoïde chondrosarcoom, vasculaire sarcomen (inclusief angiosarcoom, hemangio-endothelioom en intimasarcomen), solitaire fibreuze tumor (exclusief gededifferentieerde SFT), alveolair sarcoom van de zachte delen en clear cell sarcoom bevestigd door centrale pathologiebeoordeling.
Verplichte in paraffine ingebedde tumorblokkades moeten voor alle proefpersonen zonder uitzondering worden verstrekt voor biomarkeranalyse voorafgaand aan de behandeling.
Gemetastaseerde/lokaal gevorderde inoperabele ziekte in progressie in de laatste 6 maanden volgens RECIST 1.1. Patiënten met een recente diagnose van gemetastaseerde ziekte kunnen in aanmerking komen (als ze geen kandidaat zijn voor een op anthracycline gebaseerde behandeling).
Patiënten moeten eerder ten minste antracyclines hebben gekregen. Patiënten in de cohorten van subtypen die gevoelig zijn voor antiangiogene therapie (SFT, ASPS, CCS, EMC of DDCS) komen in aanmerking, zelfs als ze niet eerder zijn behandeld.
Eerdere therapie met antiangiogenetica is toegestaan.
Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 criteria.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-1.
Adequate lever-, nier-, hart- en hematologische functie.
Laboratoriumtests als volgt:
- Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.200/mm³
- Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
- Bilirubine ≤ 1,5 mg/dl
- PT en INR ≤ 1,5 bij afwezigheid van anticoagulantia
- ASAT en ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van normaal
- Creatinine ≤ 1,5 mg/dl (of Cr-klaring ≥ 60 ml/min)
- Calcium ≤ 12 mg/dL
Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50% door echocardiogram of MUGA-scan.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben en ermee instemmen anticonceptiemaatregelen te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na voltooiing ervan. Patiënten mogen bij aanvang van het onderzoek niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vruchtbare vrouwen/mannen moeten ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

Cohort 7

De patiënt of zijn/haar wettelijke begeleiders moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures en moeten bereid zijn om de behandeling en follow-up na te leven. Voorafgaand aan het screeningproces moet geïnformeerde toestemming worden verkregen. Procedures die worden uitgevoerd als onderdeel van de routinematige klinische behandeling van de patiënt (bijv. bloedbeeld, beeldvormingstests, enz.) en verkregen voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming, mogen worden gebruikt voor screening of baseline-doeleinden, zolang deze procedures worden uitgevoerd zoals gespecificeerd in het protocol.
Leeftijd: 18-80 jaar.
Diagnose van gevorderd/gemetastaseerd ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (UPS) (cohort 7a) of leiomyosarcoom (LMS) (cohort 7b) bevestigd door centrale pathologiebeoordeling.
Verplicht formaline-gefixeerd paraffine-ingebed (FFPE) tumorweefsel voor de behandeling moet voor alle proefpersonen zonder uitzondering worden verstrekt voor centrale pathologiebeoordeling en de translationele studie. Archiefweefsel kan worden gebruikt voor bevestiging van de diagnose, maar een recente biopsie (<3 maanden) is verplicht voor translationeel onderzoek. Als het niet beschikbaar is of ouder is dan 3 maanden, moet de patiënt bereid zijn om vóór de behandeling een herbiopsie te ondergaan van de primaire of gemetastaseerde tumor (baselinebiopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-1.
De patiënt moet naïef zijn voor enige eerdere behandeling met anthracyclines (zelfs niet bij adjuvante chemotherapie).
Adequate orgaan-, lever-, nier-, hart- en hematologische functie.
Laboratoriumtests als volgt:
- Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm³
- Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
- Hg > 9 g/dL
- Bilirubine ≤ 1,5 mg/dl
- PT en INR ≤ 1,5
- ASAT en ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van normaal
- Creatinine ≤ 1,5 mg/dl of geschatte creatinineklaring ≥ 60 ml/min
- Bloedglucose < 150 mg/dL
Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50% door echocardiogram of MUGA-scan beoordeeld binnen 28 dagen vóór inschrijving.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Patiënten mogen bij aanvang van het onderzoek niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
Vruchtbare vrouwen en mannen moeten hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Cohort 8

De patiënt of zijn/haar wettelijke begeleiders moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures en moeten bereid zijn om de behandeling en follow-up na te leven. Voorafgaand aan het screeningproces moet geïnformeerde toestemming worden verkregen. Procedures die worden uitgevoerd als onderdeel van de routinematige klinische behandeling van de patiënt (bijv. bloedbeeld, beeldvormingstests, enz.) en verkregen voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming, mogen worden gebruikt voor screening of baseline-doeleinden, zolang deze procedures worden uitgevoerd zoals gespecificeerd in het protocol.
Leeftijd: 12-40 jaar.
Diagnose van resectabel primair gemetastaseerd hoogwaardig osteosarcoom bevestigd door centrale pathologische beoordeling. Resectie van primaire tumor +/- uitgezaaide ziekte moet haalbaar en gepland zijn.
Verplicht formaline-gefixeerd paraffine-ingebed (FFPE) tumorweefsel voor de behandeling moet voor alle proefpersonen zonder uitzondering worden verstrekt voor centrale pathologiebeoordeling en de translationele studie. De patiënt moet bereid zijn om vóór de behandeling een herbiopsie te ondergaan van de primaire of gemetastaseerde tumor (baselinebiopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving als de diagnosebiopsie onvoldoende weefsel over heeft voor translationele doeleinden.
Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-1.
De patiënt moet naïef zijn van enige eerdere behandeling.
Adequate orgaan-, lever-, nier-, hart- en hematologische functie.
Laboratoriumtests als volgt:
- Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm³
- Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
- Hg > 9 g/dL
- Bilirubine ≤ 1,5 mg/dl
- PT en INR ≤ 1,5
- ASAT en ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van normaal
- Creatinine ≤ 1,5 mg/dl of geschatte creatinineklaring ≥ 60 ml/min
- Bloedglucose < 150 mg/dL
Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50% door echocardiogram of MUGA-scan beoordeeld binnen 28 dagen vóór inschrijving.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Patiënten mogen bij aanvang van het onderzoek niet zwanger zijn of borstvoeding geven.
Vruchtbare vrouwen en mannen moeten hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Cohort 1-6

Vier of meer eerdere lijnen chemotherapie.
Eerder anti-geprogrammeerd dood-1 (PD-1), anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2 of anti-CTLA-4 antilichaam.
Eerdere immuungerelateerde bijwerkingen (graad 3 of hoger immuungerelateerde pneumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopathie) met eerdere immunotherapie (bijv. kankervaccin, cytokine, enz.).
Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte.
Een aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
Ongecontroleerde bijkomende ziekte (of binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) waaronder (niet beperkt tot): symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), onstabiele angina pectoris of coronaire angioplastiek, of stenting, onstabiele hartritmestoornissen (aanhoudende hartritmestoornissen van NCI-CTCAE] versie 5.0 Graad >= 2), bekende psychiatrische aandoening die de naleving van de studie zou beperken, intracardiale defibrillatoren, bekende hartmetastasen of abnormale hartklepmorfologie (>= Graad 3).
Positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
Andere ziekte of ziekte in de afgelopen 12 maanden, waaronder een van de volgende:
- Myocardinfarct
- Ernstige of onstabiele angina pectoris
- Bypasstransplantaat voor kransslagader of perifere slagader
- Symptomatisch congestief hartfalen
- Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval
- Longembolie
Bewijs van een bloedingsdiathese.
Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als bloeddruk > 150/100 mm Hg ondanks optimale medische therapie.
Reeds bestaande schildklierafwijking, gedefinieerd als abnormale schildklierfunctietests ondanks medicatie.
Verlengd QTc-interval (d.w.z. QTc > 450 msec voor mannen of QTc > 470 msec voor vrouwen) op basislijn-ECG.
Bloeding ≥ Graad 3 in de afgelopen 4 weken.
Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
Anticoagulantia als gevolg van trombotische gebeurtenissen, met uitzondering van diepe veneuze trombose in ledematen, met een stabiele dosis heparine met een laag gewicht en bij afwezigheid van secundaire bloedingen.
Geschiedenis van een andere vorm van kanker in de voorgaande 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld plaveisel- of basaalcelcarcinoom van de huid of baarmoederhalskanker in situ.
Aanwezigheid van metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel, tenzij deze onder controle zijn (volledig gereseceerd of bestraald en/of asymptomatisch, steroïden niet nodig).
Niet bereid om deel te nemen aan de translationele studie (geen verplichte biopten verstrekken bij baseline).
Levend vaccin 30 dagen of minder voorafgaand aan inschrijving.

Cohort 7

Diagnose van elk sarcoom dat verschilt van ongedifferentieerd pleomorf sarcoom en leiomyosarcoom.
Eerdere behandeling met antracyclines of een andere systemische therapie voor gevorderd sarcoom. De uitzondering is hormoontherapie of eerdere systemische therapie voor een eerder neoplasma (zie uitsluitingscriterium nummer 13), als dit onder controle is zolang de eerdere therapie geen antracyclines omvatte. Adjuvante therapie die geen anthracyclines bevat (bijv.: gemcitabine-docetaxel) is toegestaan.
Eerder anti-geprogrammeerd dood-1 (PD-1), anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2 of anti-CTLA-4 antilichaam.
Eerdere immuungerelateerde bijwerkingen (graad 3 of hoger immuungerelateerde pneumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopathie) met eerdere immunotherapie (bijv. kankervaccin, cytokine, enz.).
Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte.
Een aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder (niet beperkt tot): symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), onstabiele angina pectoris of coronaire angioplastiek, of stenting binnen 24 weken voorafgaand aan registratie, onstabiele hartritmestoornis ( aanhoudende hartritmestoornissen van NCI-CTCAE] versie 5.0 Graad >= 2), bekende psychiatrische ziekte die de therapietrouw zou beperken, intracardiale defibrillatoren, bekende hartmetastasen of abnormale hartklepmorfologie (>= Graad 3).
HBV- en HCV-serologieën moeten vóór opname worden uitgevoerd. Positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie, is niet toegestaan.
Reeds bestaande schildklierafwijking, gedefinieerd als abnormale schildklierfunctietests ondanks medicatie.
Een van de volgende ziekten/ziektes in de afgelopen 6 maanden:
- Myocardinfarct
- Ernstige of onstabiele angina pectoris
- Bypasstransplantaat voor kransslagader of perifere slagader
- Symptomatisch congestief hartfalen
- Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval (TIA)
- Longembolie
- Bewijs van een bloedingsdiathese.
- Aanhoudende hartritmestoornissen > Graad 2.
Verlengd QTc-interval (d.w.z. QTc > 450 msec voor mannen of QTc > 470 msec voor vrouwen) op basislijn-ECG.
Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
Voorgeschiedenis van een andere kanker, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of in situ baarmoederhalskanker, of met een terugvalvrij interval langer dan 3 jaar na behandeling van de primaire kanker zonder substantieel risico op recidief.
Aanwezigheid van metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel op het moment van inschrijving, tenzij deze onder controle zijn (volledig gereseceerd of bestraald en/of asymptomatisch, steroïden niet nodig).
Patiënt is niet bereid om verplichte translationele tumormonsters te verstrekken of biopsieën (indien nodig) kunnen niet gemakkelijk worden genomen.

Cohort 8

Diagnose van parosteaal, periosteaal osteosarcoom of een ander botsarcoom.
Eerdere systemische therapie.
Eerder anti-geprogrammeerd dood-1 (PD-1), anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (PD-L1), anti-PD-L2 of anti-CTLA-4 antilichaam.
Eerdere immuungerelateerde bijwerkingen (graad 3 of hoger immuungerelateerde pneumonitis, hepatitis, colitis, endocrinopathie) met eerdere immunotherapie (bijv. kankervaccin, cytokine, enz.).
Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte.
Een aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder (niet beperkt tot): symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), onstabiele angina pectoris of coronaire angioplastiek, of stenting binnen 24 weken voorafgaand aan registratie, onstabiele hartritmestoornis ( aanhoudende hartritmestoornissen van NCI-CTCAE] versie 5.0 Graad >= 2), bekende psychiatrische ziekte die de therapietrouw zou beperken, intracardiale defibrillatoren, bekende hartmetastasen of abnormale hartklepmorfologie (>= Graad 3).
HBV- en HCV-serologieën moeten voorafgaand aan opname worden uitgevoerd. Positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie, is niet toegestaan.
Reeds bestaande schildklierafwijking, gedefinieerd als abnormale schildklierfunctietests ondanks medicatie.
Een van de volgende ziekten/ziektes in de afgelopen 6 maanden:
- Myocardinfarct
- Ernstige of onstabiele angina pectoris
- Bypasstransplantaat voor kransslagader of perifere slagader
- Symptomatisch congestief hartfalen
- Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval (TIA)
- Longembolie
- Bewijs van een bloedingsdiathese
- Aanhoudende hartritmestoornissen > Graad 2.
Verlengd QTc-interval (d.w.z. QTc > 450 msec voor mannen of QTc > 470 msec voor vrouwen) op basislijn-ECG.
Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
Voorgeschiedenis van een andere kanker, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of in situ baarmoederhalskanker, of met een terugvalvrij interval langer dan 3 jaar na behandeling van de primaire kanker zonder substantieel risico op recidief.
Aanwezigheid van metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel op het moment van inschrijving, tenzij deze onder controle zijn (volledig gereseceerd of bestraald en/of asymptomatisch, steroïden niet nodig).
Patiënt is niet bereid om verplichte translationele tumormonsters te verstrekken of biopsieën (indien nodig) kunnen niet gemakkelijk worden genomen.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Primair doel: Behandeling
Toewijzing: NVT
Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
Masker: Geen (open label)

Aantal wapens

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm	Interventie / Behandeling
Experimenteel: Sunitinib en/of nivolumab plus chemotherapie bij gevorderde STS en BS Fase 1: IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/dag, daarna MP sunitinib 37,5 mg/dag + nivolumab 3 mg/kg ev 2 w. Stage 2: C1-6: IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/dag, daarna MP sunitinib 25 mg/dag + nivolumab 240 mg ev 2 w. C7a-niveau 0: Epirubicine 60 mg/m2/d, d1,2, ifosfamide 3 g/m2/d d1-3 en nivolumab 360 mg. 3 of meer DLT's niveau -1 dezelfde behandeling als niveau 0, maar nivolumab 240 mg. C7b-niveau 0: Doxorubicine 75 mg/m2/d, d1, dacarbazine 400 mg/m2/d (ook op d2) en nivolumab 360 mg. 3 of meer DLT's niveau -1 dezelfde behandeling als niveau 0, maar nivolumab 240 mg. GCSF-ondersteuning is verplicht. 1 jaar onderhoud van nivolumab. C8-niveau 0: In het OT, CDDP 120 mg/m2 (d1-2), doxorubicine 75 mg/m2 in (d3-4 en d36-39), nivolumab 240 mg (d5), en op d18,39,53 en methotrexaat 12 g/ m2 op d22,29,57,64, operatie en MP met nivolumab op d210, elke 2 weken tot d364. 3 of meer DLT's niveau -1, met nivolumab 360 mg op d4,36, operatie en MP met nivolumab op d210, ev 3 weken tot d364.	Geneesmiddel: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent] De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, intrekking van toestemming door de patiënt of besluit van de onderzoeker. Andere namen: Sutent Geneesmiddel: Nivolumab 100 mg/10 ml [Opdivo] De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, intrekking van toestemming door de patiënt of besluit van de onderzoeker. Andere namen: Optie Geneesmiddel: Epirubicine De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, intrekking van toestemming door de patiënt of besluit van de onderzoeker. Geneesmiddel: Ifosfamide De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, intrekking van toestemming door de patiënt of besluit van de onderzoeker. Geneesmiddel: Doxorubicine De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, intrekking van toestemming door de patiënt of besluit van de onderzoeker. Geneesmiddel: Dacarbazine De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, intrekking van toestemming door de patiënt of besluit van de onderzoeker. Geneesmiddel: Cisplatine De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, intrekking van toestemming door de patiënt of besluit van de onderzoeker. Geneesmiddel: Methotrexaat De behandeling zal worden voortgezet tot ziekteprogressie, ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, intrekking van toestemming door de patiënt of besluit van de onderzoeker.

Deelnemersgroep / Arm

Interventie / Behandeling

Experimenteel: Sunitinib en/of nivolumab plus chemotherapie bij gevorderde STS en BS

Fase 1:

IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/dag, daarna MP sunitinib 37,5 mg/dag + nivolumab 3 mg/kg ev 2 w.

Stage 2:

C1-6: IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/dag, daarna MP sunitinib 25 mg/dag + nivolumab 240 mg ev 2 w. C7a-niveau 0: Epirubicine 60 mg/m2/d, d1,2, ifosfamide 3 g/m2/d d1-3 en nivolumab 360 mg. 3 of meer DLT's niveau -1 dezelfde behandeling als niveau 0, maar nivolumab 240 mg. C7b-niveau 0: Doxorubicine 75 mg/m2/d, d1, dacarbazine 400 mg/m2/d (ook op d2) en nivolumab 360 mg. 3 of meer DLT's niveau -1 dezelfde behandeling als niveau 0, maar nivolumab 240 mg. GCSF-ondersteuning is verplicht. 1 jaar onderhoud van nivolumab. C8-niveau 0: In het OT, CDDP 120 mg/m2 (d1-2), doxorubicine 75 mg/m2 in (d3-4 en d36-39), nivolumab 240 mg (d5), en op d18,39,53 en methotrexaat 12 g/ m2 op d22,29,57,64, operatie en MP met nivolumab op d210, elke 2 weken tot d364. 3 of meer DLT's niveau -1, met nivolumab 360 mg op d4,36, operatie en MP met nivolumab op d210, ev 3 weken tot d364.

Geneesmiddel: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent]