Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie chemioterapii sunitynibem i/lub niwolumabem plus w zaawansowanych mięsakach tkanek miękkich i kości (ImmunoSarc)

14 lipca 2023 zaktualizowane przez: Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas

Badanie fazy I-II dotyczące chemioterapii sunitynibem i/lub niwolumabem plus w zaawansowanych mięsakach tkanek miękkich i kości

Jednoramienne, nierandomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie kliniczne fazy I-II z ośmioma kohortami (DDCS, EMC, VS, SFT, CCS, ASPS, UPS, LMS i OS). Dziewięć lokalizacji w Hiszpanii, 3 we Włoszech i 1 w Wielkiej Brytanii.

C1 do 6

Cel: Ocena skuteczności skojarzenia sunitynibu z niwolumabem mierzonej za pomocą PFSR po 6 miesiącach (kohorty CS/DDCS, EMC, VS, SFT, CCS) i po 12 miesiącach (kohorta ASPS).

Leczenie: Dorośli pacjenci będą otrzymywać początkową fazę indukcyjną (IP) od dnia 1 do dnia 14 sunitynibem w dawce 37,5 mg/dobę, a następnie fazę podtrzymującą (MP) sunitynibu w dawce 25 mg/dobę w sposób ciągły + niwolumab w dawce 240 mg co 2 tygodnie. Pacjenci pediatryczni otrzymają początkowe IP od dnia 1 do dnia 14 (<18 lat) sunitynibu w dawce 25 mg/dobę, chyba że powierzchnia ciała (BSA) pacjenta wynosi > 1,7. Jeśli BSA > 1,7, zostanie podany sunitynib w dawce 37,5 mg/dobę, a następnie MP sunitynib w dawce 25 mg/dobę w sposób ciągły + niwolumab w dawce 240 mg co 2 tygodnie (jeśli masa ciała ≥40 kg) lub sunitynib w dawce 25 mg/dobę w sposób ciągły + niwolumab Schemat 3 mg/kg co 2 tygodnie (przy wadze <40 kg). Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody przez pacjenta lub decyzji badacza.

C 7

Cel: Określenie MTD połączenia epirubicyna + ifosfamid + niwolumab w niezróżnicowanym mięsaku pleomorficznym oraz połączenia doksorubicyna + dakarbazyna + niwolumab w mięsaku gładkokomórkowym.

Leczenie:

Kohorta 7a poziom dawki 0: Pacjenci będą otrzymywać epirubicynę w dawce 60 mg/m2/dobę, d1 i d2 dożylnie przez 20 minut; następnie ifosfamid 3 g/m2/d d1-3, IV 3h z ochroną MESNA (40% całkowitej dawki ifosfamidu w każdym podaniu w 0, 3 i 6 h od rozpoczęcia ifosfamidu). Po zakończeniu wlewu ifosfamidu w dniu 3 niwolumab podaje się przez 30 minut w dawce 360 mg IV, co 3 tyg. Wsparcie GCSF jest obowiązkowe. W przypadku braku progresji choroby przewiduje się roczne leczenie podtrzymujące niwolumabem. Jeśli wystąpią trzy lub więcej DLT, dawka niwolumabu zostanie obniżona do poziomu -1, gdzie pacjenci będą otrzymywać epirubicynę w dawce 60 mg/m2/d, d1 i d2 IV 20 minut; następnie ifosfamid 3 g/m2/d d1-3, IV 3h z ochroną MESNA (40% całkowitej dawki ifosfamidu w każdym podaniu w 0, 3 i 6 h od rozpoczęcia ifosfamidu). Po zakończeniu wlewu ifosfamidu w dniu 3 niwolumab podaje się przez 30 minut w dawce 240 mg IV, co 3 tygodnie. Wsparcie GCSF jest obowiązkowe. W przypadku braku progresji choroby przewiduje się roczne leczenie podtrzymujące niwolumabem.

Kohorta 7b poziom dawki 0: Pacjenci będą otrzymywać doksorubicynę w dawce 75 mg/m2/dobę, d1 IV 20 minut; następnie dakarbazyna 400 mg/m2/d IV 60 minut. Dakarbazynę podaje się również w 2. dniu cyklu. Po zakończeniu wlewu dakarbazyny w dniu 2. podaje się niwolumab przez 30 minut w dawce 360 mg IV, co 3 tygodnie. Wsparcie GCSF jest obowiązkowe. W przypadku braku progresji choroby przewiduje się roczne leczenie podtrzymujące niwolumabem. W przypadku wystąpienia trzech lub więcej DLT dawka niwolumabu zostanie obniżona do poziomu -1, w którym pacjenci będą otrzymywać doksorubicynę w dawce 75 mg/m2/d, d1 IV 20 minut; następnie dakarbazyna 400 mg/m2/d IV 60 minut. Dakarbazynę podaje się również w 2. dniu cyklu. Po zakończeniu wlewu dakarbazyny w dniu 2. podaje się niwolumab przez 30 minut w dawce 240 mg IV, co 3 tygodnie. Wsparcie GCSF jest obowiązkowe. W przypadku braku progresji choroby przewiduje się roczne leczenie podtrzymujące niwolumabem.

C 8

Cele: Określenie MTD kombinacji MAP + niwolumab (faza I). Odsetek pacjentów osiągających dobrą odpowiedź patologiczną (faza II)

Poziom dawki terapeutycznej 0: W IP pacjenci otrzymają CDDP 120 mg/m2 w 48-godzinnym wlewie dożylnym (dni 1-2), a następnie doksorubicynę 75 mg/m2 w 48-godzinnym wlewie dożylnym (dni 3-4). CDDP i doksorubicyna zostaną podane w dniach 1-4 i 36-39. Podawanie niwolumabu rozpocznie się w dniu 4 od stałej dawki 240 mg (po zakończeniu doksorubicyny), czyli kolejnych dawek podawanych w dniach 18, 39 i 53 (240 mg). Metotreksat HD w dawce 12 g/m2 w 2-godzinnym wlewie zostanie podany w dniach 22, 29, 57 i 64. Operacja zostanie przeprowadzona po zakończeniu IP. Chemioterapia uzupełniająca zostanie podana po operacji. Podczas MP pacjenci będą otrzymywali niwolumab w dniu 210, co dwa tygodnie do dnia 364. Jeśli wystąpią trzy lub więcej DLT, wówczas zostanie aktywowany poziom dawki niwolumabu -1, w którym pacjenci otrzymają MAP podczas IP (taki sam jak opisano dla poziomu 0), ale dawka niwolumabu wyniesie 360 mg w dniach 4 i 36. Operacja zostanie przeprowadzona po zakończeniu IP. Chemioterapia uzupełniająca zostanie podana po operacji. Podczas MP pacjenci będą otrzymywali niwolumab w dniu 210, co trzy tygodnie do dnia 364.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Kohorty 1-6:

KOHORT 1 — Chrzęstniakomięsak odróżnicowany (DDCS): W przypadku DDCS wielkość próby uzyskuje się dla pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest 6-miesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby, szacowany przyrost 24 miesiące. 6-metrowy PFSR na poziomie 40% zostanie uznany za mało obiecujący, podczas gdy 70% zostanie uznany za obiecujący w tej populacji. Z błędem typu I α równym 0,05 i mocą 0,90 w tej kohorcie oszacowano 23 pacjentów. Przy jednoramiennym projekcie przeżycia opartym na prawdopodobieństwie przeżycia zakłada się test podobny do testu Brookmeyera-Crowleya (Brookmeyer, 1982) [65]. Jeśli co najmniej 14 przypadków spośród 23 pacjentów ma 6-metrowy PFSR, uzasadnione jest dalsze badanie leczenia eksperymentalnego.

KOHORT 2 — Pozaszkieletowy chrzęstniakomięsak śluzowaty (EMC): W przypadku EMC wielkość próby uzyskuje się dla pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest 6-miesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby i szacowany przyrost 24 miesięcy. 6-metrowy PFSR na poziomie 50% zostanie uznany za mało obiecujący, podczas gdy 80% zostanie uznany za obiecujący w tej populacji. Z błędem typu I α równym 0,05 i mocą 0,90 w tej kohorcie oszacowano 22 pacjentów. Dzięki dwustopniowemu projektowi Simona Minimax co najmniej 13 przypadków na 20 pierwszych pacjentów (etap 1) powinno mieć 6-metrowy PFSR. Wtedy dodatkowych 2 pacjentów zostanie naliczonych do 22 pacjentów. Jeśli co najmniej 15 pacjentów miało 6-metrowy PFSR, uzasadnione jest dalsze badanie leku.

KOHORT 3 – Mięsaki naczyniowe (VS) (w tym naczyniakomięsak, hemangioendothelioma i mięsaki błony wewnętrznej): W przypadku VS wielkość próby uzyskuje się dla pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest 6-miesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby i szacowany przyrost wynoszący 24 miesiące. 6-metrowy PFSR na poziomie 30% zostanie uznany za mało obiecujący, podczas gdy 60% zostanie uznany za obiecujący w tej populacji. Z błędem typu I α równym 0,05 i mocą 0,90 w tej kohorcie oszacowano 23 pacjentów. Dzięki dwustopniowemu projektowi Simona Minimax co najmniej 8 przypadków na 18 pierwszych pacjentów (etap 1) powinno mieć 6-metrowy PFSR. Wtedy dodatkowych 5 pacjentów zostanie naliczonych do 23 pacjentów. Jeśli co najmniej 11 pacjentów miało 6-metrowy PFSR, dalsze badania leku są uzasadnione.

KOHORT 4 — Pojedynczy guz włóknisty (SFT): W przypadku kohorty SFT wielkość próby uzyskuje się dla pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest 6-miesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby, według kryteriów Choi, i szacowany przyrost wynoszący 24 miesiące. 6-metrowy PFSR na poziomie 35% zostanie uznany za mało obiecujący, podczas gdy 65% zostanie uznany za obiecujący w tej populacji. Z błędem typu I α równym 0,05 i mocą 0,90 w tej kohorcie oszacowano 24 pacjentów. Dzięki dwustopniowemu projektowi Simona Minimax co najmniej 6 przypadków na 14 pierwszych pacjentów (etap 1) powinno mieć 6-metrowy PFSR. Następnie dodatkowych 10 pacjentów zostanie naliczonych do 24 pacjentów. Jeśli co najmniej 13 pacjentów miało 6-metrowy PFSR, uzasadnione jest dalsze badanie leku.

KOHORT 5 — Mięsak miękkich części pęcherzyków płucnych (ASPS): W przypadku kohorty ASPS wielkość próby uzyskuje się dla pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest 12-miesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby, według kryteriów RECIST, i szacowany przyrost 24 miesięcy. 12-metrowy PFSR na poziomie 40% zostanie uznany za mało obiecujący, podczas gdy 75% zostanie uznany za obiecujący w tej populacji. Z błędem typu I α równym 0,05 i mocą 0,90 w tej kohorcie oszacowano 18 pacjentów. W przypadku dwuetapowego projektu Simona Minimax co najmniej 7 przypadków na 12 pierwszych pacjentów (etap 1) powinno mieć 12-metrowy PFSR. Wtedy dodatkowych 6 pacjentów zostanie naliczonych do 18 pacjentów. Jeśli co najmniej 11 pacjentów miało 12-metrowy PFSR, dalsze badania leku są uzasadnione.

KOHORT 6 — Mięsak jasnokomórkowy (CCS): W przypadku kohorty CCS wielkość próby uzyskuje się dla pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim jest 6-miesięczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby, według kryteriów RECIST, oraz szacunkowy przyrost wynoszący 24 miesiące. 6-metrowy PFSR na poziomie 25% zostanie uznany za mało obiecujący, podczas gdy 55% zostanie uznany za obiecujący w tej populacji. Z błędem typu I α równym 0,05 i mocą 0,90 w tej kohorcie oszacowano 23 pacjentów. Dzięki dwustopniowemu projektowi Simona Minimax co najmniej 4 przypadki na 13 pierwszych pacjentów (etap 1) powinny mieć 6-metrowy PFSR. Wtedy dodatkowych 10 pacjentów zostanie naliczonych do 23 pacjentów. Jeśli co najmniej 10 pacjentów miało 6-metrowy PFSR, uzasadnione jest dalsze badanie leku. Dodatkowe 5-7% pacjentów może zostać zrekrutowanych w celu zrekompensowania potencjalnych niemożliwych do oceny uczestników. Dla zmiennych, które następują po rozkładzie dwumianowym, takich jak wskaźnik PFS, oraz dla zmiennych kategorycznych, zostaną obliczone częstości i odsetki, a także ich przedział ufności. W razie potrzeby w celu porównania zmiennych kategorialnych zostanie przeprowadzony zarówno test chi-kwadrat, jak i dokładny test Fishera. Poza tym dla PFS zostaną użyte oszacowania Kaplana-Meiera. Tam, gdzie to możliwe, analiza eksploracyjna będzie obejmować modele Coxa w celu oszacowania wpływu kilku czynników na PFS.

Kohorta 7: Ta kohorta obejmuje badanie fazy 1b (kohorty projektowe 3+3 plus kohorty rozszerzające), dlatego nie obliczono formalnej wielkości próby. Każda podkohorta (7a: UPS i 7b: LMS) będzie obejmować odpowiednio od 10 do 20 pacjentów (w tym ekspansje).

Kohorta 8: Dla tej kohorty planowana jest faza I/II. W przypadku fazy I bezpieczeństwo kombinacji MAP + niwolumab zostanie ocenione przy użyciu schematu 3+3 obejmującego 6 pacjentów leczonych zalecaną dawką fazy II (RP2D). Ta faza I może obejmować około 12 pacjentów. W odniesieniu do części fazy II, w przypadku kostniakomięsaka z przerzutami w chwili rozpoznania i resekcyjnego guza pierwotnego, u pacjentów w wieku poniżej 40 lat wielkość próbki uzyskuje się dla pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedzi histologicznej po 2 MAP indukcji. Odsetek 45% dobrej odpowiedzi histologicznej (≥90% martwicy) zostanie uznany za nieobiecujący, podczas gdy 68% zostanie uznany za obiecujący w tej populacji. Z błędem typu I α równym 0,05 i mocą 0,80 w tej kohorcie oszacowano 31 pacjentów. Przy dwuetapowym projekcie Simona Minimax co najmniej 7 przypadków z 13 pierwszych pacjentów (część wstępna) powinno mieć dobrą odpowiedź histologiczną. Następnie dodatkowych 18 kwalifikujących się pacjentów zostanie zgromadzonych do 31 pacjentów. Jeśli co najmniej 19 pacjentów miało dobrą odpowiedź histologiczną, uzasadnione jest dalsze badanie leku.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

270

Faza

Faza 2
Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Nazwa: Patricio Ledesma
Numer telefonu: +34 971439900
E-mail: ensayos@sofpromed.com

Lokalizacje studiów

Hiszpania
- - Barcelona, Hiszpania, 08035
    - Rekrutacyjny
    - Hospital Universitari Vall d'Hebron
    - Kontakt:
      
      Claudia Valverde
  - Barcelona, Hiszpania, 08041
    - Rekrutacyjny
    - Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
    - Kontakt:
      
      Antonio López Pousa
  - Madrid, Hiszpania, 28041
    - Rekrutacyjny
    - Hospital Universitario 12 de Octubre
    - Kontakt:
      
      Enrique González
  - Madrid, Hiszpania, 28046
    - Rekrutacyjny
    - Hospital Universitario La Paz
    - Kontakt:
      
      Andrés Redondo
  - Sevilla, Hiszpania, 41013
    - Rekrutacyjny
    - Hospital Universitario Virgen del Rocio
    - Kontakt:
      
      Irene Carrasco
  - Valencia, Hiszpania, 46026
    - Rekrutacyjny
    - Hospital Universitari I Politecnic La Fe
    - Kontakt:
      
      Roberto Díaz de Beveridge
  - Zaragoza, Hiszpania, 50009
    - Rekrutacyjny
    - Hospital Universitario Miguel Servet
    - Kontakt:
      
      Javier Martínez Trufero
- Comunidad De Madrid
  - Madrid, Comunidad De Madrid, Hiszpania, 28040
    - Rekrutacyjny
    - Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
    - Kontakt:
      
      Javier Martin-Broto
- Santa Cruz De Tenerife
  - La Laguna, Santa Cruz De Tenerife, Hiszpania, 38320
    - Rekrutacyjny
    - Complejo hospitalario Universitario de Canarias
    - Kontakt:
      
      Josefina Cruz-Jurado
Włochy
- - Bologna, Włochy, 40136
    - Rekrutacyjny
    - Istituto Ortopedico Rizzoli
    - Kontakt:
      
      Emanuela Palmerini
  - Candiolo, Włochy, 10060
    - Rekrutacyjny
    - Candiolo Cancer Institute - FPO, IRCCS
    - Kontakt:
      
      Giovanni Grignani
  - Milano, Włochy, 20133
    - Rekrutacyjny
    - Istituto Nazionale dei Tumori
    - Kontakt:
      
      Silvia Stacchiotti
Zjednoczone Królestwo
- - London, Zjednoczone Królestwo, NW1 2PG
    - Rekrutacyjny
    - University College London Hospitals NHS Foundation Trust
    - Kontakt:
      
      Sandra Strauss

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

12 lat do 80 lat (Dziecko, Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Kohorta 1-6

Pacjenci (lub opiekunowie prawni) muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur związanych z badaniem i muszą być gotowi do przestrzegania leczenia i obserwacji. Przed rozpoczęciem procesu przesiewowego należy uzyskać świadomą zgodę. Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego z pacjentem (np. morfologia krwi, badania obrazowe itp.) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, o ile procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem.
Wiek: 12-80 lat.
Rozpoznanie odróżnicowanego chrzęstniakomięsaka, pozaszkieletowego chrzęstniakomięsaka śluzowatego, mięsaków naczyniowych (w tym naczyniakomięsaka, hemangioendothelioma i mięsaków błony wewnętrznej), pojedynczego guza włóknistego (z wyłączeniem odróżnicowanego SFT), mięsaka części miękkich pęcherzyków płucnych i mięsaka jasnokomórkowego potwierdzonego centralnym przeglądem patomorfologicznym.
Obowiązkowe bloczki guza zatopione w parafinie muszą być zapewnione wszystkim pacjentom bez wyjątku w celu analizy biomarkerów przed leczeniem.
Nieoperacyjna choroba z przerzutami/miejscowo zaawansowana z progresją w ciągu ostatnich 6 miesięcy zgodnie z RECIST 1.1. Pacjenci z niedawno rozpoznaną chorobą przerzutową mogą się kwalifikować (jeśli nie są kandydatami do leczenia opartego na antracyklinach).
Pacjenci powinni otrzymać wcześniej co najmniej antracykliny. Pacjenci z kohort podtypów wrażliwych na terapię antyangiogenną (SFT, ASPS, CCS, EMC lub DDCS) kwalifikują się, nawet jeśli nie byli wcześniej leczeni.
Dozwolona jest wcześniejsza terapia lekami antyangiogennymi.
Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
Odpowiednia czynność wątroby, nerek, serca i hematologii.
Badania laboratoryjne w następujący sposób:
- Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1200/mm³
- Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³
- Bilirubina ≤ 1,5 mg/dl
- PT i INR ≤ 1,5 przy braku leczenia przeciwzakrzepowego
- AspAT i ALT ≤ 2,5 razy górna granica normy
- Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl (lub klirens Cr ≥ 60 ml/min)
- Wapń ≤ 12 mg/dl
Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym lub MUGA.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych podczas leczenia w ramach badania i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. W chwili włączenia do badania pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

Kohorta 7

Pacjent lub jego opiekunowie prawni muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur związanych z badaniem i muszą być gotowi do przestrzegania leczenia i obserwacji. Świadoma zgoda musi być uzyskana przed rozpoczęciem procesu przesiewowego. Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego z pacjentem (np. morfologia krwi, badania obrazowe itp.) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, o ile procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem.
Wiek: 18-80 lat.
Rozpoznanie zaawansowanego/przerzutowego niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego (UPS) (kohorta 7a) lub mięśniakomięsaka gładkokomórkowego (LMS) (kohorta 7b) potwierdzone centralnym przeglądem patologicznym.
Obowiązkowo utrwaloną w formalinie tkankę guza zatopioną w parafinie (FFPE) przed leczeniem należy zapewnić wszystkim pacjentom bez wyjątku do centralnej oceny patologicznej i badania translacyjnego. Tkankę archiwalną można wykorzystać do potwierdzenia diagnozy, ale do badań translacyjnych obowiązkowa jest niedawna biopsja (<3 miesiące). Jeśli nie jest dostępny lub jest starszy niż 3 miesiące, pacjent musi wyrazić chęć poddania się ponownej biopsji guza pierwotnego lub przerzutowego przed leczeniem (biopsja wyjściowa) w ciągu 28 dni przed włączeniem.
Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
Pacjent musi nie być wcześniej leczony antracyklinami (nawet w chemioterapii adjuwantowej).
Odpowiednie narządy, wątroba, nerki, serce i funkcje hematologiczne.
Badania laboratoryjne w następujący sposób:
- Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm³
- Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dl
- Bilirubina ≤ 1,5 mg/dl
- PT i INR ≤ 1,5
- AspAT i ALT ≤ 2,5 razy górna granica normy
- Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
- Poziom glukozy we krwi < 150 mg/dl
Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu MUGA ocenianym w ciągu 28 dni przed włączeniem.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem. W chwili włączenia do badania pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kohorta 8

Pacjent lub jego opiekunowie prawni muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur związanych z badaniem i muszą być gotowi do przestrzegania leczenia i obserwacji. Świadoma zgoda musi być uzyskana przed rozpoczęciem procesu przesiewowego. Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego z pacjentem (np. morfologia krwi, badania obrazowe itp.) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, o ile procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem.
Wiek: 12-40 lat.
Rozpoznanie resekcyjnego pierwotnego przerzutowego kostniakomięsaka o wysokim stopniu złośliwości potwierdzone centralnym przeglądem patomorfologicznym. Resekcja guza pierwotnego +/- choroba przerzutowa musi być wykonalna i zaplanowana.
Obowiązkowo utrwaloną w formalinie tkankę guza zatopioną w parafinie (FFPE) przed leczeniem należy zapewnić wszystkim pacjentom bez wyjątku do centralnej oceny patologicznej i badania translacyjnego. Pacjent musi wyrazić zgodę na ponowną biopsję guza pierwotnego lub przerzutowego przed leczeniem (biopsja wyjściowa) w ciągu 28 dni przed włączeniem, jeśli biopsja diagnostyczna nie zawiera wystarczającej ilości pozostałej tkanki do celów translacji.
Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
Pacjent musi być nieświadomy jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia.
Odpowiednie narządy, wątroba, nerki, serce i funkcje hematologiczne.
Badania laboratoryjne w następujący sposób:
- Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm³
- Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dl
- Bilirubina ≤ 1,5 mg/dl
- PT i INR ≤ 1,5
- AspAT i ALT ≤ 2,5 razy górna granica normy
- Kreatynina ≤ 1,5 mg/dl lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
- Poziom glukozy we krwi < 150 mg/dl
Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym lub badaniu MUGA ocenianym w ciągu 28 dni przed włączeniem.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem. W chwili włączenia do badania pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Kohorta 1-6

Cztery lub więcej poprzednich linii chemioterapii.
Wcześniejsze przeciwciało anty-programowana śmierć-1 (PD-1), ligand anty-programowana śmierć-1 (PD-L1), przeciwciało anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4.
Wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego, zapalenie wątroby, zapalenie jelita grubego, endokrynopatia) z wcześniejszą immunoterapią (np. szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina itp.).
Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna.
Stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
Niekontrolowana choroba współistniejąca (lub w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku), w tym (bez ograniczeń): objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), niestabilna dusznica bolesna lub angioplastyka wieńcowa, lub stentowania, niestabilna arytmia serca (trwające zaburzenia rytmu serca według NCI-CTCAE] wersja 5.0 stopień >= 2), znana choroba psychiczna, która może ograniczać zgodność badania, defibrylatory wewnątrzsercowe, znane przerzuty do serca lub nieprawidłowa morfologia zastawki serca (>= stopień 3).
Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
Inna choroba lub choroba w ciągu ostatnich 12 miesięcy, w tym którekolwiek z poniższych:
- Zawał mięśnia sercowego
- Ciężka lub niestabilna dławica piersiowa
- Pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych
- Objawowa zastoinowa niewydolność serca
- Incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny
- Zatorowość płucna
Ślady skazy krwotocznej.
Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako ciśnienie krwi > 150/100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia zachowawczego.
Istniejąca wcześniej nieprawidłowość tarczycy, zdefiniowana jako nieprawidłowe wyniki testów czynności tarczycy pomimo leczenia.
Wydłużony odstęp QTc (tj. QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet) w wyjściowym EKG.
Krwotok ≥ 3. stopnia w ciągu ostatnich 4 tygodni.
Historia alergii do badania składników leku.
Leki przeciwkrzepliwe z powodu incydentów zakrzepowych, z wyjątkiem zakrzepicy żył głębokich kończyn, przy stałej dawce heparyny drobnoziarnistej i przy braku krwotoków wtórnych.
Historia innego nowotworu w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ.
Obecność przerzutów do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego, chyba że są one kontrolowane (całkowicie wycięte lub napromieniowane i/lub bezobjawowe, niewymagające sterydów).
Niechęć do udziału w badaniu translacyjnym (brak obowiązkowych biopsji na początku badania).
Żywa szczepionka 30 dni lub mniej przed rejestracją.

Kohorta 7

Rozpoznanie dowolnego mięsaka innego niż niezróżnicowany mięsak pleomorficzny i mięśniakomięsak gładkokomórkowy.
Wcześniejsze leczenie antracyklinami lub jakąkolwiek inną terapią ogólnoustrojową zaawansowanego mięsaka. Wyjątkiem jest hormonoterapia lub wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa przebytego nowotworu (patrz kryteria wykluczenia nr 13), jeśli jest ona kontrolowana, o ile poprzednia terapia nie obejmowała antracyklin. Dozwolona jest terapia uzupełniająca niezawierająca antracyklin (np.: gemcytabina-docetaksel).
Wcześniejsze przeciwciało anty-programowana śmierć-1 (PD-1), ligand anty-programowana śmierć-1 (PD-L1), przeciwciało anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4.
Wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego, zapalenie wątroby, zapalenie jelita grubego, endokrynopatia) z wcześniejszą immunoterapią (np. szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina itp.).
Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna.
Stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym (nie ograniczająca się do): objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), niestabilna dusznica bolesna lub angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu 24 tygodni przed rejestracją, niestabilna arytmia serca ( trwające zaburzenia rytmu serca wg NCI-CTCAE] wersja 5.0 stopień >= 2), znana choroba psychiczna, która ogranicza przestrzeganie zaleceń dotyczących badania, defibrylatory wewnątrzsercowe, znane przerzuty do serca lub nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 3).
Serologie HBV i HCV muszą być przygotowane przed włączeniem. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję jest niedopuszczalny.
Istniejąca wcześniej nieprawidłowość tarczycy, zdefiniowana jako nieprawidłowe wyniki testów czynności tarczycy pomimo leczenia.
Którakolwiek z następujących chorób/chorób w ciągu ostatnich 6 miesięcy:
- Zawał mięśnia sercowego
- Ciężka lub niestabilna dławica piersiowa
- Pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych
- Objawowa zastoinowa niewydolność serca
- Udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)
- Zatorowość płucna
- Ślady skazy krwotocznej.
- Trwające zaburzenia rytmu serca > stopnia 2.
Wydłużony odstęp QTc (tj. QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet) w wyjściowym EKG.
Historia alergii do badania składników leku.
Występowanie innego nowotworu w wywiadzie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ, lub z okresem wolnym od nawrotu dłuższym niż 3 lata po leczeniu raka pierwotnego bez istotnego ryzyka nawrotu.
Obecność przerzutów do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego w momencie włączenia, chyba że są one kontrolowane (całkowicie wycięte lub napromieniowane i/lub bezobjawowe, bez potrzeby stosowania sterydów).
Pacjent nie chce dostarczyć obowiązkowych translacyjnych próbek guza lub biopsji (jeśli są wymagane) nie można łatwo pobrać.

Kohorta 8

Rozpoznanie mięsaka okostnowego, kostniakomięsaka okostnej lub innego mięsaka kości.
Wcześniejsza terapia systemowa.
Wcześniejsze przeciwciało anty-programowana śmierć-1 (PD-1), ligand anty-programowana śmierć-1 (PD-L1), przeciwciało anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4.
Wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego, zapalenie wątroby, zapalenie jelita grubego, endokrynopatia) z wcześniejszą immunoterapią (np. szczepionka przeciwnowotworowa, cytokina itp.).
Aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna.
Stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym (nie ograniczająca się do): objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), niestabilna dusznica bolesna lub angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu 24 tygodni przed rejestracją, niestabilna arytmia serca ( trwające zaburzenia rytmu serca wg NCI-CTCAE] wersja 5.0 stopień >= 2), znana choroba psychiczna, która ogranicza przestrzeganie zaleceń dotyczących badania, defibrylatory wewnątrzsercowe, znane przerzuty do serca lub nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 3).
Przed włączeniem należy wykonać badania serologiczne HBV i HCV. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję jest niedopuszczalny.
Istniejąca wcześniej nieprawidłowość tarczycy, zdefiniowana jako nieprawidłowe wyniki testów czynności tarczycy pomimo leczenia.
Którakolwiek z następujących chorób/chorób w ciągu ostatnich 6 miesięcy:
- Zawał mięśnia sercowego
- Ciężka lub niestabilna dławica piersiowa
- Pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych
- Objawowa zastoinowa niewydolność serca
- Udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny (TIA)
- Zatorowość płucna
- Ślady skazy krwotocznej
- Trwające zaburzenia rytmu serca > stopnia 2.
Wydłużony odstęp QTc (tj. QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet) w wyjściowym EKG.
Historia alergii do badania składników leku.
Występowanie innego nowotworu w wywiadzie, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ, lub z okresem wolnym od nawrotu dłuższym niż 3 lata po leczeniu raka pierwotnego bez istotnego ryzyka nawrotu.
Obecność przerzutów do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego w momencie włączenia, chyba że są one kontrolowane (całkowicie wycięte lub napromieniowane i/lub bezobjawowe, bez potrzeby stosowania sterydów).
Pacjent nie chce dostarczyć obowiązkowych translacyjnych próbek guza lub biopsje (jeśli są wymagane) nie mogą być łatwo pobrane.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

Główny cel: Leczenie
Przydział: Nie dotyczy
Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Liczba ramion

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm	Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Sunitynib i/lub niwolumab plus chemioterapia w zaawansowanym MTM i BS C1-6: Dorośli, IP d1-14 sunitynib 37,5 mg/d następnie MP sunitynib 25 mg/d + niwolumab 240 mg ev 2 tygodnie. Pediatria, IP d1-14 sunitynib 25mg/d, jeśli BSA>1,7 sunitynib 37,5mg/d i MP sunitynib 25mg/d+niwolumab (dawka zależna od masy ciała). C7a poziom 0: Epirubicyna 60mg/m2/d, d1,2, ifosfamid 3g/m2/d 1-3 i niwolumab 360mg. 3 lub więcej DLT poziom -1 takie samo leczenie jak na poziomie 0, ale niwolumab 240 mg. C7b poziom 0: Doksorubicyna 75mg/m2/d, d1, dakarbazyna 400mg/m2/d (również w d2) i niwolumab 360mg. 3 lub więcej DLT poziom -1 takie samo leczenie jak na poziomie 0, ale niwolumab 240mg. Wsparcie GCSF jest obowiązkowe. 1 rok leczenia niwolumabem. C8 poziom 0: W IP CDDP 120mg/m2 (d1-2), doksorubicyna 75mg/m2 w (d3-4 i d36-39), niwolumab 240mg (d5) oraz w dniach 18,39,53 i metotreksat 12g/ m2 w dniach 22,29,57,64, operacja i MP z niwolumabem w dniu 210, co 2 tygodnie do dnia 364. 3 lub więcej DLT poziom -1, z niwolumabem 360 mg w dniu 4,36, operacja i MP z niwolumabem w dniu 210, ev 3 tygodnie do dnia 364.	Lek: Sunitynib 37,5 mg, sunitynib 25 mg [Sutent] Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody przez pacjenta lub decyzji badacza. Inne nazwy: Sutent Lek: Niwolumab 100 MG/10 ML [Opdivo] Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody przez pacjenta lub decyzji badacza. Inne nazwy: Opdivo Lek: Epirubicyna Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody przez pacjenta lub decyzji badacza. Lek: Ifosfamid Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody przez pacjenta lub decyzji badacza. Lek: Doksorubicyna Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody przez pacjenta lub decyzji badacza. Lek: Dakarbazyna Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody przez pacjenta lub decyzji badacza. Lek: Cisplatyna Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody przez pacjenta lub decyzji badacza. Lek: Metotreksat Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, nieprzestrzegania zaleceń, wycofania zgody przez pacjenta lub decyzji badacza.

Grupa uczestników / Arm

Interwencja / Leczenie

Eksperymentalny: Sunitynib i/lub niwolumab plus chemioterapia w zaawansowanym MTM i BS

C1-6: Dorośli, IP d1-14 sunitynib 37,5 mg/d następnie MP sunitynib 25 mg/d + niwolumab 240 mg ev 2 tygodnie. Pediatria, IP d1-14 sunitynib 25mg/d, jeśli BSA>1,7 sunitynib 37,5mg/d i MP sunitynib 25mg/d+niwolumab (dawka zależna od masy ciała). C7a poziom 0: Epirubicyna 60mg/m2/d, d1,2, ifosfamid 3g/m2/d 1-3 i niwolumab 360mg. 3 lub więcej DLT poziom -1 takie samo leczenie jak na poziomie 0, ale niwolumab 240 mg. C7b poziom 0: Doksorubicyna 75mg/m2/d, d1, dakarbazyna 400mg/m2/d (również w d2) i niwolumab 360mg. 3 lub więcej DLT poziom -1 takie samo leczenie jak na poziomie 0, ale niwolumab 240mg. Wsparcie GCSF jest obowiązkowe. 1 rok leczenia niwolumabem. C8 poziom 0: W IP CDDP 120mg/m2 (d1-2), doksorubicyna 75mg/m2 w (d3-4 i d36-39), niwolumab 240mg (d5) oraz w dniach 18,39,53 i metotreksat 12g/ m2 w dniach 22,29,57,64, operacja i MP z niwolumabem w dniu 210, co 2 tygodnie do dnia 364. 3 lub więcej DLT poziom -1, z niwolumabem 360 mg w dniu 4,36, operacja i MP z niwolumabem w dniu 210, ev 3 tygodnie do dnia 364.

Lek: Sunitynib 37,5 mg, sunitynib 25 mg [Sutent]