Forsøg med Sunitinib og/eller Nivolumab Plus kemoterapi i avancerede bløddels- og knoglesarkomer (ImmunoSarc)

INKLUSIONSKRITERIER:

Kohorte 1-6

1. Patienter (eller juridiske vejledere) skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer og skal være villige til at overholde behandling og opfølgning. Informeret samtykke skal indhentes, inden screeningsprocessen påbegyndes. Procedurer udført som en del af patientens rutinemæssige kliniske behandling (f.eks. blodtælling, billeddiagnostiske test osv.) og opnået før underskrivelse af informeret samtykke kan bruges til screening eller baseline formål, så længe disse procedurer udføres som specificeret i protokollen.
2. Alder: 12-80 år.
3. Diagnose af dedifferentieret chondrosarkom, ekstraskeletalt myxoid chondrosarkom, vaskulære sarkomer (inklusive angiosarkom, hæmangioendotheliom og intimale sarkomer), solitær fibrøs tumor (eksklusive dedifferentieret SFT), alveolær blød del sarcoma, gennemgang af central soft part sarcoma.
4. Obligatoriske paraffinindlejrede tumorblokke skal leveres til alle forsøgspersoner uden undtagelse til biomarkøranalyse før behandling.
5. Metastatisk/lokalt fremskreden inoperabel sygdom i progression inden for de sidste 6 måneder i henhold til RECIST 1.1. Patienter med nylig diagnose af metastatisk sygdom kan være berettigede (hvis de ikke er kandidater til antracyklin-baseret behandling).
6. Patienter bør tidligere have modtaget mindst antracykliner. Patienter i kohorterne af undertyper, der er følsomme over for antiangiogene terapi (SFT, ASPS, CCS, EMC eller DDCS) er kvalificerede, selvom de ikke tidligere er behandlet.
7. Tidligere terapi med antiangiogene midler er tilladt.
8. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
10. Tilstrækkelig lever-, nyre-, hjerte- og hæmatologisk funktion.

11. Laboratorieprøver som følger:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1.200/mm³
    • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm³
    • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
    • PT og INR ≤ 1,5 i fravær af antikoagulantbehandling
    • AST og ALT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse
    • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL (eller Cr-clearance ≥ 60 ml/min)
    • Calcium ≤ 12 mg/dL
12. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding og acceptere at bruge præventionsforanstaltninger under undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter dens afslutning. Patienter må ikke være gravide eller ammende ved studiestart. Kvinder/mænd med reproduktionspotentiale skal have accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode.

Kohorte 7

1. Patienten eller hans/hendes juridiske vejledere skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer og skal være villig til at efterleve behandling og opfølgning. Informeret samtykke skal indhentes, inden screeningsprocessen påbegyndes. Procedurer udført som en del af patientens rutinemæssige kliniske behandling (f.eks. blodtælling, billeddiagnostiske test osv.) og opnået før underskrivelse af informeret samtykke kan bruges til screening eller baseline formål, så længe disse procedurer udføres som specificeret i protokollen.
2. Alder: 18-80 år.
3. Diagnose af fremskreden/metastatisk udifferentieret pleomorft sarkom (UPS) (kohorte 7a) eller leiomyosarkom (LMS) (kohorte 7b) bekræftet af central patologisk gennemgang.
4. Obligatorisk præ-behandling formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvæv skal leveres til alle forsøgspersoner uden undtagelse til central patologigennemgang og translationsundersøgelse. Arkivvæv kan bruges til diagnosebekræftelse, men en nylig biopsi (<3 måneder) er obligatorisk for translationel forskning. Hvis den ikke er tilgængelig eller er ældre end 3 måneder, skal patienten være villig til at få foretaget en forbehandlingsre-biopsi af primær eller metastatisk tumor (baseline biopsi) inden for 28 dage før indskrivning.
5. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
7. Patienten skal være naiv over for enhver tidligere behandling med antracykliner (selv ikke i adjuverende kemoterapi).
8. Tilstrækkelig organ-, lever-, nyre-, hjerte- og hæmatologisk funktion.

9. Laboratorieprøver som følger:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm³
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   • PT og INR ≤ 1,5
   • AST og ALT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 mL/min.
   • Blodsukker < 150 mg/dL
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning vurderet inden for 28 dage før indskrivning.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding. Patienter må ikke være gravide eller ammende ved studiestart.
12. Kvinder og mænd med reproduktionspotentiale skal have accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Kohorte 8

1. Patienten eller hans/hendes juridiske vejledere skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer og skal være villig til at efterleve behandling og opfølgning. Informeret samtykke skal indhentes, inden screeningsprocessen påbegyndes. Procedurer udført som en del af patientens rutinemæssige kliniske behandling (f.eks. blodtælling, billeddiagnostiske test osv.) og opnået før underskrivelse af informeret samtykke kan bruges til screening eller baseline formål, så længe disse procedurer udføres som specificeret i protokollen.
2. Alder: 12-40 år.
3. Diagnose af resektabelt primært metastatisk højgradigt osteosarkom bekræftet af central patologisk gennemgang. Resektion af primær tumor +/- metastatisk sygdom skal være mulig og planlagt.
4. Obligatorisk præ-behandling formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvæv skal leveres til alle forsøgspersoner uden undtagelse til central patologigennemgang og translationsundersøgelse. Patienten skal være villig til at få foretaget en forbehandlingsre-biopsi af primær eller metastatisk tumor (baselinebiopsi) inden for 28 dage før indskrivning, hvis diagnosebiopsien ikke har nok tilbageværende væv til translationsformål.
5. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
7. Patienten skal være naiv over for enhver tidligere behandling.
8. Tilstrækkelig organ-, lever-, nyre-, hjerte- og hæmatologisk funktion.

9. Laboratorieprøver som følger:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm³
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm³
   • Hg > 9 g/dL
   • Bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   • PT og INR ≤ 1,5
   • AST og ALT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse
   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 mL/min.
   • Blodsukker < 150 mg/dL
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning vurderet inden for 28 dage før indskrivning.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding. Patienter må ikke være gravide eller ammende ved studiestart.
12. Kvinder og mænd med reproduktionspotentiale skal have accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Kohorte 1-6

1. Fire eller flere tidligere kemoterapilinjer.
2. Tidligere anti-programmeret død-1 (PD-1), anti-programmeret død-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 eller anti CTLA-4 antistof.
3. Tidligere immunrelateret bivirkning (grad 3 eller højere immunrelateret pneumonitis, hepatitis, colitis, endokrinopati) med tidligere immunterapi (f.eks. kræftvaccine, cytokin osv.).
4. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom.
5. En tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom (eller inden for 12 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet) inklusive (ikke begrænset til): symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), ustabil angina pectoris eller koronar angioplastik, eller stenting, ustabil hjertearytmi (igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), kendt psykiatrisk sygdom, der ville begrænse undersøgelsescompliance, intra-kardiale defibrillatorer, kendte hjertemetastaser eller unormal hjerteklapmorfologi (>= ventilmorfologi 3).
7. Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion.

8. Anden sygdom eller sygdom inden for de seneste 12 måneder, herunder en eller flere af følgende:

   • Myokardieinfarkt
   • Svær eller ustabil angina
   • Koronar eller perifer arterie bypass graft
   • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
   • Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald
   • Lungeemboli
9. Bevis på en blødende diatese.
10. Ukontrolleret hypertension, defineret som blodtryk > 150/100 mm Hg trods optimal medicinsk behandling.
11. Eksisterende skjoldbruskkirtelabnormitet, defineret som unormale skjoldbruskkirtelfunktionstests på trods af medicin.
12. Forlænget QTc-interval (dvs. QTc > 450 msek for mænd eller QTc > 470 msek for kvinder) på baseline-EKG.
13. Blødning ≥ Grad 3 inden for de seneste 4 uger.
14. Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
15. Antikoagulantia på grund af trombotiske hændelser, med undtagelse af dyb venetrombose i lemmer, med en stabil dosis af lavvægtig heparin og i fravær af sekundære blødninger.
16. Anamnese med en anden cancer i de foregående 5 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet plade- eller basalcellekarcinom i huden eller livmoderhalskræft in situ.
17. Tilstedeværelse af metastaser i hjernen eller centralnervesystemet, medmindre de er kontrolleret (fuldstændig resekteret eller bestrålet og/eller asymtomatisk, intet behov for steroider).
18. Uvillig til at deltage i translationsstudiet (ikke giver obligatoriske biopsier ved baseline).
19. Levende vaccine 30 dage eller mindre før tilmelding.

Kohorte 7

1. Diagnose af ethvert sarkom, der er forskelligt fra udifferentieret pleomorft sarkom og leiomyosarkom.
2. Tidligere behandling med antracykliner eller enhver anden systemisk behandling for fremskreden sarkom. Undtagelsen er hormonbehandling eller tidligere systemisk behandling for en tidligere neoplasma (se eksklusionskriteriet nummer 13), hvis dette er kontrolleret, så længe tidligere behandling ikke omfattede antracykliner. Adjuverende behandling, der ikke indeholder antracykliner (f.eks.: gemcitabin-docetaxel), er tilladt.
3. Tidligere anti-programmeret død-1 (PD-1), anti-programmeret død-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 eller anti CTLA-4 antistof.
4. Tidligere immunrelateret bivirkning (grad 3 eller højere immunrelateret pneumonitis, hepatitis, colitis, endokrinopati) med tidligere immunterapi (f.eks. kræftvaccine, cytokin osv.).
5. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom.
6. En tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder (ikke begrænset til): symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), ustabil angina pectoris eller koronar angioplastik eller stenting inden for 24 uger før registrering, ustabil hjertearytmi ( igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), kendt psykiatrisk sygdom, der ville begrænse undersøgelsescompliance, intra-kardiale defibrillatorer, kendte hjertemetastaser eller unormal hjerteklapmorfologi (>= Grad 3).
8. HBV- og HCV-serologier skal udføres før inklusion. Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion, er ikke tilladt.
9. Eksisterende skjoldbruskkirtelabnormitet, defineret som unormale skjoldbruskkirtelfunktionstests på trods af medicin.

10. Enhver af følgende sygdomme/sygdomme inden for de seneste 6 måneder:

    • Myokardieinfarkt
    • Svær eller ustabil angina
    • Koronar eller perifer arterie bypass graft
    • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
    • Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald (TIA)
    • Lungeemboli
    • Bevis på en blødende diatese.
    • Igangværende hjerterytmeforstyrrelser > Grad 2.
11. Forlænget QTc-interval (dvs. QTc > 450 msek for mænd eller QTc > 470 msek for kvinder) på baseline-EKG.
12. Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
13. Anamnese med en anden cancer med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller in situ livmoderhalskræft, eller med et tilbagefaldsfrit interval længere end 3 år efter behandling af den primære cancer uden væsentlig risiko for tilbagefald.
14. Tilstedeværelse af metastaser i hjernen eller centralnervesystemet på tidspunktet for indskrivningen, medmindre de er kontrolleret (fuldstændigt resekteret eller bestrålet og/eller asymtomatisk, intet behov for steroider).
15. Patienten er uvillig til at give obligatoriske translationelle tumorprøver eller biopsier (hvis påkrævet) kan ikke let spores.

Kohorte 8

1. Diagnose af parostealt, periostealt osteosarkom eller ethvert andet knoglesarkom.
2. Tidligere systemisk terapi.
3. Tidligere anti-programmeret død-1 (PD-1), anti-programmeret død-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 eller anti CTLA-4 antistof.
4. Tidligere immunrelateret bivirkning (grad 3 eller højere immunrelateret pneumonitis, hepatitis, colitis, endokrinopati) med tidligere immunterapi (f.eks. kræftvaccine, cytokin osv.).
5. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom.
6. En tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder (ikke begrænset til): symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), ustabil angina pectoris eller koronar angioplastik eller stenting inden for 24 uger før registrering, ustabil hjertearytmi ( igangværende hjerterytmeforstyrrelser af NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), kendt psykiatrisk sygdom, der ville begrænse undersøgelsescompliance, intra-kardiale defibrillatorer, kendte hjertemetastaser eller unormal hjerteklapmorfologi (>= Grad 3).
8. HBV- og HCV-serologier skal udføres før inklusion. Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion, er ikke tilladt.
9. Eksisterende skjoldbruskkirtelabnormitet, defineret som unormale skjoldbruskkirtelfunktionstests på trods af medicin.

10. Enhver af følgende sygdomme/sygdomme inden for de seneste 6 måneder:

    • Myokardieinfarkt
    • Svær eller ustabil angina
    • Koronar eller perifer arterie bypass graft
    • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt
    • Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald (TIA)
    • Lungeemboli
    • Bevis på en blødende diatese
    • Igangværende hjerterytmeforstyrrelser > Grad 2.
11. Forlænget QTc-interval (dvs. QTc > 450 msek for mænd eller QTc > 470 msek for kvinder) på baseline-EKG.
12. Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
13. Anamnese med en anden cancer med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller in situ livmoderhalskræft, eller med et tilbagefaldsfrit interval længere end 3 år efter behandling af den primære cancer uden væsentlig risiko for tilbagefald.
14. Tilstedeværelse af metastaser i hjernen eller centralnervesystemet på tidspunktet for indskrivningen, medmindre de er kontrolleret (fuldstændigt resekteret eller bestrålet og/eller asymtomatisk, intet behov for steroider).
15. Patienten er uvillig til at give obligatoriske translationelle tumorprøver eller biopsier (hvis påkrævet) kan ikke nemt tages.