Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Zkouška chemoterapie Sunitinib a/nebo Nivolumab Plus u pokročilých sarkomů měkkých tkání a kostí (ImmunoSarc)

14. července 2023 aktualizováno: Grupo Espanol de Investigacion en Sarcomas

Studie fáze I-II s chemoterapií Sunitinib a/nebo Nivolumab Plus u pokročilých sarkomů měkkých tkání a kostí

Fáze I-II, jednoramenná, nerandomizovaná, otevřená, multicentrická, mezinárodní klinická studie, s osmi kohortami (DDCS, EMC, VS, SFT, CCS, ASPS, UPS, LMS a OS). Devět míst ve Španělsku, 3 v Itálii a 1 ve Spojeném království.

C1 až 6

Cíl: Zhodnotit účinnost kombinace sunitinib plus nivolumab měřenou pomocí PFSR po 6 měsících (CS/DDCS, EMC, VS, SFT, CCS kohorty) a po 12 měsících (Kohorta ASPS).

Léčba: Dospělí pacienti dostanou úvodní indukční fázi (IP) od 1. do 14. dne sunitinibu 37,5 mg/den, po níž následuje udržovací fáze (MP) sunitinibu 25 mg/den kontinuálně + nivolumab 240 mg každé 2 týdny. Pediatričtí pacienti dostanou úvodní IP od 1. do 14. dne (<18 let) sunitinibu v dávce 25 mg/den, pokud není plocha tělesného povrchu (BSA) pacienta >1,7. Pokud je BSA >1,7, bude podáván sunitinib 37,5 mg/den a následně MP sunitinib 25 mg/den kontinuálně + nivolumab 240 mg každé 2 týdny (při hmotnosti ≥40 kg) nebo sunitinib 25 mg/den kontinuálně + nivolumab Režim 3 mg/kg každé 2 týdny (při hmotnosti < 40 kg). Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity, nedodržování předpisů, odvolání souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutí zkoušejícího.

C 7

Cíl: Stanovit MTD kombinace epirubicin + ifosfamid + nivolumab u nediferencovaného pleomorfního sarkomu a kombinace doxorubicin + dakarbazin + nivolumab u leiomyosarkomu.

Léčba:

Kohorta 7a, úroveň dávky 0: Pacienti dostanou dávku epirubicinu 60 mg/m2/d, d1 a d2 IV 20 minut; následuje ifosfamid 3 g/m2/d dl-3, IV 3h s ochranou MESNA (40 % celkové dávky ifosfamidu v každém podání v 0, 3 a 6 h od zahájení ifosfamidu). Po ukončení infuze ifosfamidu 3. den se podává nivolumab po dobu 30 minut v dávce 360 mg IV, Q3W. Podpora GCSF je povinná. Při absenci progresivního onemocnění se předpokládá jednoroční udržování nivolumabu. Pokud se objeví tři nebo více DLT, dávka nivolumabu bude snížena na úroveň dávky -1, kdy pacienti dostanou dávku epirubicinu 60 mg/m2/d, d1 a d2 IV 20 minut; následuje ifosfamid 3 g/m2/d dl-3, IV 3h s ochranou MESNA (40 % celkové dávky ifosfamidu v každém podání v 0, 3 a 6 h od zahájení ifosfamidu). Po ukončení infuze ifosfamidu 3. den se podává nivolumab po dobu 30 minut v dávce 240 mg IV, Q3W. Podpora GCSF je povinná. Při absenci progresivního onemocnění se předpokládá jednoroční udržování nivolumabu.

Kohorta 7b úroveň dávky 0: Pacienti budou dostávat doxorubicin v dávce 75 mg/m2/d, d1 IV 20 minut; následně dakarbazin 400 mg//m2/d IV 60 minut. Dakarbazin se podává také 2. den cyklu. Po ukončení infuze dakarbazinu v den 2 se podává nivolumab po dobu 30 minut v dávce 360 mg IV, Q3W. Podpora GCSF je povinná. Při absenci progresivního onemocnění se předpokládá jednoroční udržování nivolumabu. Pokud se vyskytnou tři nebo více DLT, dávka nivolumabu bude snížena na úroveň dávky -1, kdy pacienti dostanou doxorubicin v dávce 75 mg/m2/d, d1 IV 20 minut; následně dakarbazin 400 mg//m2/d IV 60 minut. Dakarbazin se podává také 2. den cyklu. Po ukončení infuze dakarbazinu v den 2 se podává nivolumab po dobu 30 minut v dávce 240 mg IV, Q3W. Podpora GCSF je povinná. Při absenci progresivního onemocnění se předpokládá jednoroční udržování nivolumabu.

C 8

Cíle: Stanovit MTD kombinace MAP + nivolumab (fáze I). Podíl pacientů dosahujících dobré patologické odpovědi (fáze II)

Úroveň léčebné dávky 0: V IP budou pacienti dostávat CDDP 120 mg/m2 ve 48h IV infuzi (dny 1-2) následovanou doxorubicinem 75 mg/m2 ve 48h IV infuzi (dny 3-4). CDDP a doxorubicin budou podávány ve dnech 1-4 a 36-39. Podávání nivolumabu začne 4. den paušální dávkou 240 mg (po ukončení doxorubicinu), což jsou následující dávky podávané 18., 39. a 53. den (240 mg). HD methotrexát v dávce 12 g/m2 ve 2hodinové infuzi bude podáván 22., 29., 57. a 64. den. Operace bude provedena po ukončení IP. Po operaci bude podávána adjuvantní chemoterapie. Během MP budou pacienti dostávat nivolumab v den 210, každé dva týdny až do dne 364. Pokud se vyskytnou tři nebo více DLT, bude aktivována úroveň dávky nivolumabu -1, kdy pacienti dostanou MAP během IP (stejné, jak je popsáno pro úroveň 0), ale dávka nivolumabu bude 4. a 36. den 360 mg. Operace bude provedena po ukončení IP. Po operaci bude podávána adjuvantní chemoterapie. Během MP budou pacienti dostávat nivolumab v den 210, každé tři týdny až do dne 364.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Kohorty 1–6:

KOHORT 1 – Dediferencovaný chondrosarkom (DDCS): Pro DDCS je velikost vzorku získána pro primární cílový parametr 6měsíčního přežití bez progrese, odhadovaný přírůstek 24 měsíců. 6m PFSR 40 % bude považováno za neslibné, zatímco 70 % bude považováno za slibné v této populaci. Při chybě typu I α 0,05 a síle 0,90 bylo v této kohortě odhadnuto 23 pacientů. Při návrhu přežití s jednou paží na základě pravděpodobnosti přežití se předpokládá test podobný Brookmeyer-Crowleymu (Brookmeyer, 1982) [65]. Pokud má alespoň 14 případů z 23 pacientů 6m PFSR, pak je zaručeno další zkoumání experimentální léčby.

KOHORT 2 – Extraskeletální myxoidní chondrosarkom (EMC): Pro EMC je velikost vzorku získána pro primární cílový bod 6měsíčního přežití bez progrese a odhadovaný přírůstek 24 měsíců. 6m PFSR 50 % bude považováno za neslibné, zatímco 80 % bude považováno za slibné v této populaci. Při chybě typu I α 0,05 a síle 0,90 bylo v této kohortě odhadnuto 22 pacientů. Se Simonovým dvoustupňovým designem Minimax by alespoň 13 případů z 20 prvních pacientů (stadium 1) mělo mít 6m PFSR. Pak by přibyli další 2 pacienti až na 22 pacientů. Pokud alespoň 15 pacientů mělo 6m PFSR, je zaručeno další vyšetření léku.

KOHORT 3 – Cévní sarkomy (VS) (včetně angiosarkomu, hemangioendoteliomu a sarkomů intimy): Velikost vzorku VS je získána pro primární cílový parametr 6měsíčního přežití bez progrese a odhadovaný přírůstek 24 měsíců. 6m PFSR 30 % bude považováno za neslibné, zatímco 60 % bude považováno za slibné v této populaci. Při chybě typu I α 0,05 a síle 0,90 bylo v této kohortě odhadnuto 23 pacientů. U Simonova dvoufázového návrhu Minimax by alespoň 8 případů z 18 prvních pacientů (stadium 1) mělo mít 6m PFSR. Pak by přibylo dalších 5 pacientů až na 23 pacientů. Pokud alespoň 11 pacientů mělo 6m PFSR, je zaručeno další vyšetření léku.

KOHORT 4 – Solitární fibrózní tumor (SFT): Pro SFT se velikost vzorku získá pro primární cílový parametr 6měsíčního přežití bez progrese podle Choi kritérií a odhadovaný přírůstek 24 měsíců. 6m PFSR 35 % bude považováno za neslibné, zatímco 65 % bude považováno za slibné v této populaci. Při chybě typu I α 0,05 a síle 0,90 bylo v této kohortě odhadnuto 24 pacientů. Se Simonovým dvoufázovým designem Minimax by alespoň 6 případů ze 14 prvních pacientů (stadium 1) mělo mít 6m PFSR. Pak by přibylo dalších 10 pacientů až na 24 pacientů. Pokud alespoň 13 pacientů mělo 6m PFSR, je zaručeno další vyšetření léku.

KOHORT 5 – Alveolární sarkom měkkých částí (ASPS): Pro ASPS se velikost vzorku kohorty získá pro primární cílový parametr 12měsíčního přežití bez progrese podle kritérií RECIST a odhadovaný přírůstek 24 měsíců. 12m PFSR 40 % bude považováno za neslibné, zatímco 75 % bude považováno za slibné v této populaci. Při chybě typu I α 0,05 a síle 0,90 bylo v této kohortě odhadnuto 18 pacientů. Se Simonovým dvoustupňovým designem Minimax by alespoň 7 případů z 12 prvních pacientů (stadium 1) mělo mít 12m PFSR. Pak by přibylo dalších 6 pacientů až na 18 pacientů. Pokud alespoň 11 pacientů mělo 12m PFSR, je zaručeno další vyšetření léku.

KOHORT 6 – sarkom z jasných buněk (CCS): Pro CCS se získá velikost vzorku kohorty pro primární cílový parametr 6měsíčního přežití bez progrese podle kritérií RECIST a odhadovaný přírůstek 24 měsíců. 6m PFSR 25 % bude považováno za neslibné, zatímco 55 % bude považováno za slibné v této populaci. Při chybě typu I α 0,05 a síle 0,90 bylo v této kohortě odhadnuto 23 pacientů. U Simonova dvoufázového návrhu Minimax by alespoň 4 případy z prvních 13 pacientů (stadium 1) měly mít 6m PFSR. Pak by přibylo dalších 10 pacientů až na 23 pacientů. Pokud alespoň 10 pacientů mělo 6m PFSR, je zaručeno další vyšetření léku. Dalších 5–7 % pacientů může být přijato k vyrovnání potenciálních neocenitelných účastníků. U proměnných, které následují po binomickém rozdělení, jako je míra PFS a pro kategorické proměnné, budou vypočítány frekvence a procenta a také jejich interval spolehlivosti. V případě potřeby se pro porovnání kategoriálních proměnných provede jak Chí-kvadrát test, tak Fisherův exaktní test. Kromě toho budou pro PFS použity Kaplan-Meierovy odhady. Kde je to možné, bude průzkumná analýza zahrnovat Coxovy modely pro odhad dopadu několika faktorů na PFS.

Kohorta 7: Tato kohorta zahrnuje studii fáze 1b (design 3+3 plus expanzní kohorty), a proto nebyla vypočtena žádná formální velikost vzorku. Každá podskupina (7a: UPS a 7b: LMS) bude zahrnovat 10 až 20 pacientů (včetně expanzí).

Kohorta 8: Pro tuto kohortu je plánována fáze I/II. Pro část fáze I bude bezpečnost kombinace MAP + nivolumab hodnocena pomocí návrhu 3+3 zahrnujícího 6 pacientů léčených doporučenou dávkou fáze II (RP2D). Tato fáze I by mohla zahrnovat přibližně až 12 pacientů. Pokud jde o část fáze II, pro osteosarkom s metastázami při prezentaci a resekabilním primárním nádorem u pacientů mladších 40 let se velikost vzorku získá pro primární cíl histologické odpovědi po 2 MAP indukce. Podíl 45 % dobré histologické odpovědi (≥90 % nekróza) bude považován za neslibných, zatímco 68 % bude považováno za slibných v této populaci. Při chybě typu I α 0,05 a síle 0,80 bylo v této kohortě odhadnuto 31 pacientů. Se Simonovým dvoufázovým designem Minimax by mělo mít alespoň 7 případů z prvních 13 pacientů (počáteční část) dobrou histologickou odpověď. Poté přibude dalších 18 způsobilých pacientů až na 31 pacientů. Pokud alespoň 19 pacientů mělo dobrou histologickou odpověď, je zaručeno další zkoumání léku.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

270

Fáze

Fáze 2
Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Jméno: Patricio Ledesma
Telefonní číslo: +34 971439900
E-mail: ensayos@sofpromed.com

Studijní místa

Itálie
- - Bologna, Itálie, 40136
    - Nábor
    - Istituto Ortopedico Rizzoli
    - Kontakt:
      
      Emanuela Palmerini
  - Candiolo, Itálie, 10060
    - Nábor
    - Candiolo Cancer Institute - FPO, IRCCS
    - Kontakt:
      
      Giovanni Grignani
  - Milano, Itálie, 20133
    - Nábor
    - Istituto Nazionale dei Tumori
    - Kontakt:
      
      Silvia Stacchiotti
Spojené království
- - London, Spojené království, NW1 2PG
    - Nábor
    - University College London Hospitals NHS Foundation Trust
    - Kontakt:
      
      Sandra Strauss
Španělsko
- - Barcelona, Španělsko, 08035
    - Nábor
    - Hospital Universitari Vall d'Hebron
    - Kontakt:
      
      Claudia Valverde
  - Barcelona, Španělsko, 08041
    - Nábor
    - Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
    - Kontakt:
      
      Antonio López Pousa
  - Madrid, Španělsko, 28041
    - Nábor
    - Hospital Universitario 12 de octubre
    - Kontakt:
      
      Enrique González
  - Madrid, Španělsko, 28046
    - Nábor
    - Hospital Universitario La Paz
    - Kontakt:
      
      Andrés Redondo
  - Sevilla, Španělsko, 41013
    - Nábor
    - Hospital Universitario Virgen del Rocio
    - Kontakt:
      
      Irene Carrasco
  - Valencia, Španělsko, 46026
    - Nábor
    - Hospital Universitari I Politecnic La Fe
    - Kontakt:
      
      Roberto Díaz de Beveridge
  - Zaragoza, Španělsko, 50009
    - Nábor
    - Hospital Universitario Miguel Servet
    - Kontakt:
      
      Javier Martínez Trufero
- Comunidad De Madrid
  - Madrid, Comunidad De Madrid, Španělsko, 28040
    - Nábor
    - Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
    - Kontakt:
      
      Javier Martin-Broto
- Santa Cruz De Tenerife
  - La Laguna, Santa Cruz De Tenerife, Španělsko, 38320
    - Nábor
    - Complejo hospitalario Universitario de Canarias
    - Kontakt:
      
      Josefina Cruz-Jurado

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

12 let až 80 let (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Popis

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Kohorta 1-6

Pacienti (nebo právní lektoři) musí před provedením postupů specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas a musí být ochotni podřídit se léčbě a následnému sledování. Před zahájením screeningového procesu je nutné získat informovaný souhlas. Postupy prováděné jako součást rutinní klinické péče pacienta (např. krevní obraz, zobrazovací testy atd.) a získané před podpisem informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie, pokud jsou tyto postupy prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu.
Věk: 12-80 let.
Diagnóza dediferencovaného chondrosarkomu, extraskeletálního myxoidního chondrosarkomu, vaskulárních sarkomů (včetně angiosarkomu, hemangioendoteliomu a intimálních sarkomů), solitárního fibrózního tumoru (kromě dediferencovaného SFT), alveolárního přehledového sarkomu z měkkých buněk a sarkomu z jasných buněk.
Všem subjektům bez výjimky musí být před léčbou poskytnuty povinné bloky nádorů zalité v parafínu pro analýzu biomarkerů.
Metastatické/lokálně pokročilé neresekabilní onemocnění v progresi v posledních 6 měsících podle RECIST 1.1. Pacienti s nedávnou diagnózou metastatického onemocnění mohou být způsobilí (pokud nejsou kandidáty na léčbu založenou na antracyklinech).
Pacienti by měli dříve dostávat alespoň antracykliny. Pacienti v kohortách podtypů citlivých na antiangiogenní terapii (SFT, ASPS, CCS, EMC nebo DDCS) jsou způsobilí, i když nebyli dříve léčeni.
Předchozí terapie antiangiogeniky je povolena.
Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
Přiměřená funkce jater, ledvin, srdce a hematologie.
Laboratorní testy takto:
- Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 200/mm³
- Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
- Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
- PT a INR ≤ 1,5 při absenci antikoagulační léčby
- AST a ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (nebo clearance Cr ≥ 60 ml/min)
- Vápník ≤ 12 mg/dl
Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo skenu MUGA.
Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením a musí souhlasit s používáním antikoncepčních opatření během léčby ve studii a 6 měsíců po jejím ukončení. Pacientky nesmí být při vstupu do studie těhotné nebo kojící. Ženy/muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím účinné antikoncepční metody.

Kohorta 7

Pacient nebo jeho právní lektoři musí před provedením postupů specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas a musí být ochotni dodržovat léčbu a následnou kontrolu. Před zahájením screeningového procesu je nutné získat informovaný souhlas. Postupy prováděné jako součást rutinní klinické péče pacienta (např. krevní obraz, zobrazovací testy atd.) a získané před podpisem informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie, pokud jsou tyto postupy prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu.
Věk: 18-80 let.
Diagnóza pokročilého/metastatického nediferencovaného pleomorfního sarkomu (UPS) (kohorta 7a) nebo leiomyosarkomu (LMS) (kohorta 7b) potvrzená centrálním patologickým přehledem.
Všem subjektům bez výjimky pro centrální patologický přehled a translační studii musí být poskytnuta povinná předléčebná nádorová tkáň zalitá ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE). Pro potvrzení diagnózy lze použít archivní tkáň, ale pro translační výzkum je povinná nedávná biopsie (< 3 měsíce). Pokud není k dispozici nebo je starší než 3 měsíce, pacient musí být ochoten podstoupit před léčbou rebiopsii primárního nebo metastatického nádoru (základní biopsii) do 28 dnů před zařazením.
Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
Pacientka musí být bez předchozí léčby antracykliny (ani v adjuvantní chemoterapii).
Přiměřená orgánová, jaterní, ledvinová, srdeční a hematologická funkce.
Laboratorní testy takto:
- Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm³
- Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dl
- Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
- PT a INR ≤ 1,5
- AST a ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
- Hladina glukózy v krvi < 150 mg/dl
Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA skenu hodnocená během 28 dnů před zařazením.
Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením. Pacientky nesmí být při vstupu do studie těhotné nebo kojící.
Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kohorta 8

Pacient nebo jeho právní lektoři musí před provedením postupů specifických pro studii poskytnout písemný informovaný souhlas a musí být ochotni dodržovat léčbu a následnou kontrolu. Před zahájením screeningového procesu je nutné získat informovaný souhlas. Postupy prováděné jako součást rutinní klinické péče pacienta (např. krevní obraz, zobrazovací testy atd.) a získané před podpisem informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie, pokud jsou tyto postupy prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu.
Věk: 12-40 let.
Diagnóza resekabilního primárního metastatického osteosarkomu vysokého stupně potvrzená centrálním patologickým přehledem. Resekce primárního tumoru +/- metastatického onemocnění musí být proveditelná a plánovaná.
Všem subjektům bez výjimky pro centrální patologický přehled a translační studii musí být poskytnuta povinná předléčebná nádorová tkáň zalitá ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE). Pacient musí být ochoten podstoupit před léčbou rebiopsii primárního nebo metastatického nádoru (základní biopsii) do 28 dnů před zařazením, pokud diagnostická biopsie nemá dostatek zbývající tkáně pro translační účely.
Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
Pacient musí být bez předchozí léčby.
Přiměřená orgánová, jaterní, ledvinová, srdeční a hematologická funkce.
Laboratorní testy takto:
- Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm³
- Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
- Hg > 9 g/dl
- Bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
- PT a INR ≤ 1,5
- AST a ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
- Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
- Hladina glukózy v krvi < 150 mg/dl
Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA skenu hodnocená během 28 dnů před zařazením.
Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením. Pacientky nesmí být při vstupu do studie těhotné nebo kojící.
Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studijní léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Kohorta 1-6

Čtyři nebo více předchozích linií chemoterapie.
Předchozí anti-programovaná smrt-1 (PD-1), anti-programovaná smrt-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 nebo anti CTLA-4 protilátka.
Předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (imunitně podmíněná pneumonitida 3. nebo vyššího stupně, hepatitida, kolitida, endokrinopatie) s předchozí imunoterapií (např. vakcína proti rakovině, cytokin atd.).
Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění.
Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
Nekontrolované interkurentní onemocnění (nebo během 12 měsíců před první dávkou studovaného léku) včetně (bez omezení): symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), nestabilní angina pectoris nebo koronární angioplastika, nebo stentování, nestabilní srdeční arytmie (přetrvávající srdeční dysrytmie NCI-CTCAE] verze 5.0 Stupeň >= 2), známé psychiatrické onemocnění, které by omezovalo compliance studie, intrakardiální defibrilátory, známé srdeční metastázy nebo abnormální morfologie srdeční chlopně (>= Stupeň 3).
Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) svědčící o akutní nebo chronické infekci.
Jiné onemocnění nebo onemocnění během posledních 12 měsíců, včetně některého z následujících:
- Infarkt myokardu
- Těžká nebo nestabilní angina pectoris
- Koronární nebo periferní arteriální bypass
- Symptomatické městnavé srdeční selhání
- Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka
- Plicní embolie
Důkaz krvácející diatézy.
Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako krevní tlak > 150/100 mm Hg navzdory optimální lékařské terapii.
Preexistující abnormalita štítné žlázy, definovaná jako abnormální testy funkce štítné žlázy navzdory medikaci.
Prodloužený interval QTc (tj. QTc > 450 ms pro muže nebo QTc > 470 ms pro ženy) na výchozím EKG.
Krvácení ≥ 3. stupně za poslední 4 týdny.
Historie alergie na složky studovaného léku.
Antikoagulancia v důsledku trombotických příhod, s výjimkou hluboké žilní trombózy končetin, se stabilní dávkou nízko-hmotnostního heparinu a bez sekundárních krvácení.
Anamnéza jiného karcinomu v předchozích 5 letech s výjimkou adekvátně léčeného spinocelulárního nebo bazaliomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ.
Přítomnost metastáz v mozku nebo centrálním nervovém systému, pokud nejsou kontrolovány (kompletně resekovány nebo ozářeny a/nebo asymptomatické, nejsou potřeba steroidy).
Neochota zúčastnit se translační studie (neposkytuje povinné biopsie na začátku).
Živá vakcína 30 dní nebo méně před registrací.

Kohorta 7

Diagnostika jakéhokoli sarkomu odlišného od nediferencovaného pleomorfního sarkomu a leiomyosarkomu.
Předchozí léčba antracykliny nebo jakákoli jiná systémová léčba pokročilého sarkomu. Výjimkou je hormonální terapie nebo předchozí systémová léčba předchozího novotvaru (viz vylučovací kritérium číslo 13), pokud je kontrolována, pokud předchozí terapie nezahrnovala antracykliny. Je povolena adjuvantní léčba neobsahující antracykliny (např. gemcitabin-docetaxel).
Předchozí anti-programovaná smrt-1 (PD-1), anti-programovaná smrt-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 nebo anti CTLA-4 protilátka.
Předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (imunitně podmíněná pneumonitida 3. nebo vyššího stupně, hepatitida, kolitida, endokrinopatie) s předchozí imunoterapií (např. vakcína proti rakovině, cytokin atd.).
Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění.
Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně (bez omezení): symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), nestabilní angina pectoris nebo koronární angioplastika nebo stentování během 24 týdnů před registrací, nestabilní srdeční arytmie ( probíhající srdeční dysrytmie NCI-CTCAE] verze 5.0 Stupeň >= 2), známé psychiatrické onemocnění, které by omezovalo compliance studie, intrakardiální defibrilátory, známé srdeční metastázy nebo abnormální morfologie srdeční chlopně (>= 3. stupeň).
Sérologie HBV a HCV musí být provedeny před zařazením. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) indikující akutní nebo chronickou infekci není povolen.
Preexistující abnormalita štítné žlázy, definovaná jako abnormální testy funkce štítné žlázy navzdory medikaci.
Některá z následujících nemocí/onemocnění za posledních 6 měsíců:
- Infarkt myokardu
- Těžká nebo nestabilní angina pectoris
- Koronární nebo periferní arteriální bypass
- Symptomatické městnavé srdeční selhání
- Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
- Plicní embolie
- Důkaz krvácející diatézy.
- Přetrvávající srdeční dysrytmie > stupeň 2.
Prodloužený interval QTc (tj. QTc > 450 ms pro muže nebo QTc > 470 ms pro ženy) na výchozím EKG.
Historie alergie na složky studovaného léku.
Anamnéza jiného karcinomu s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo karcinomu děložního čípku in situ nebo s intervalem bez relapsu delším než 3 roky po léčbě primárního karcinomu bez podstatného rizika recidivy.
Přítomnost metastáz v mozku nebo centrálním nervovém systému v době zařazení, pokud nejsou kontrolovány (kompletně resekovány nebo ozářeny a/nebo asymptomatické, bez potřeby steroidů).
Pacient není ochoten poskytnout povinné translační vzorky nádoru nebo biopsie (pokud jsou vyžadovány) nelze snadno zjistit.

Kohorta 8

Diagnostika parostálního, periostálního osteosarkomu nebo jakéhokoli jiného kostního sarkomu.
Předchozí systémová terapie.
Předchozí anti-programovaná smrt-1 (PD-1), anti-programovaná smrt-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 nebo anti CTLA-4 protilátka.
Předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (imunitně podmíněná pneumonitida 3. nebo vyššího stupně, hepatitida, kolitida, endokrinopatie) s předchozí imunoterapií (např. vakcína proti rakovině, cytokin atd.).
Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění.
Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně (bez omezení): symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), nestabilní angina pectoris nebo koronární angioplastika nebo stentování během 24 týdnů před registrací, nestabilní srdeční arytmie ( probíhající srdeční dysrytmie NCI-CTCAE] verze 5.0 Stupeň >= 2), známé psychiatrické onemocnění, které by omezovalo compliance studie, intrakardiální defibrilátory, známé srdeční metastázy nebo abnormální morfologie srdeční chlopně (>= 3. stupeň).
Před zařazením musí být provedeny sérologie HBV a HCV. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV) indikující akutní nebo chronickou infekci není povolen.
Preexistující abnormalita štítné žlázy, definovaná jako abnormální testy funkce štítné žlázy navzdory medikaci.
Některá z následujících nemocí/onemocnění za posledních 6 měsíců:
- Infarkt myokardu
- Těžká nebo nestabilní angina pectoris
- Koronární nebo periferní arteriální bypass
- Symptomatické městnavé srdeční selhání
- Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
- Plicní embolie
- Důkaz krvácející diatézy
- Přetrvávající srdeční dysrytmie > stupeň 2.
Prodloužený interval QTc (tj. QTc > 450 ms pro muže nebo QTc > 470 ms pro ženy) na výchozím EKG.
Historie alergie na složky studovaného léku.
Anamnéza jiného karcinomu s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo karcinomu děložního čípku in situ nebo s intervalem bez relapsu delším než 3 roky po léčbě primárního karcinomu bez podstatného rizika recidivy.
Přítomnost metastáz v mozku nebo centrálním nervovém systému v době zařazení, pokud nejsou kontrolovány (kompletně resekovány nebo ozářeny a/nebo asymptomatické, bez potřeby steroidů).
Pacient není ochoten poskytnout povinné translační vzorky nádoru nebo biopsie (pokud jsou vyžadovány) nelze snadno odebrat.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

Primární účel: Léčba
Přidělení: N/A
Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Počet zbraní

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm	Intervence / Léčba
Experimentální: Sunitinib a/nebo nivolumab plus chemoterapie u pokročilého STS a BS C1-6: Dospělí, IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/d poté MP sunitinib 25 mg/d+nivolumab 240 mg ev. 2 týdny. Pediatrie, IP d1-14 sunitinib 25 mg/d, pokud BSA>1,7 sunitinib 37,5 mg/d a MP sunitinib 25 mg/d+nivolumab (závisí na hmotnosti dávky). C7a hladina 0: Epirubicin 60 mg/m2/d, d1,2, ifosfamid 3 g/m2/d d1-3 a nivolumab 360 mg. 3 nebo více DLT úrovně -1 stejná léčba než u úrovně 0, ale nivolumab 240 mg. C7b hladina 0: doxorubicin 75 mg/m2/d, d1, dakarbazin 400 mg/m2/d (také v d2) a nivolumab 360 mg. 3 nebo více DLT úrovně -1 stejná léčba než u úrovně 0, ale nivolumab 240 mg. Podpora GCSF je povinná. 1letá udržovací léčba nivolumabu. C8 úroveň 0: V IP CDDP 120 mg/m2 (d1-2), doxorubicin 75 mg/m2 v (d3-4 a d36-39), nivolumab 240 mg (d5) a na d18,39,53 a methotrexát 12 g/ m2 v d22,29,57,64, operace a MP s nivolumabem v d210, každé 2 týdny až do d364. 3 a více DLT úrovně -1, s nivolumabem 360 mg v d4,36, operace a MP s nivolumabem v d210, ev. 3 týdny do d364.	Lék: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent] Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity, nedodržování předpisů, odvolání souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutí zkoušejícího. Ostatní jména: Sutent Lék: Nivolumab 100 MG/10 ML [Opdivo] Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity, nedodržování předpisů, odvolání souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutí zkoušejícího. Ostatní jména: Opdivo Lék: Epirubicin Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity, nedodržování předpisů, odvolání souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutí zkoušejícího. Lék: Ifosfamid Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity, nedodržování předpisů, odvolání souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutí zkoušejícího. Lék: Doxorubicin Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity, nedodržování předpisů, odvolání souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutí zkoušejícího. Lék: Dakarbazin Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity, nedodržování předpisů, odvolání souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutí zkoušejícího. Lék: Cisplatina Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity, nedodržování předpisů, odvolání souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutí zkoušejícího. Lék: Methotrexát Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity, nedodržování předpisů, odvolání souhlasu ze strany pacienta nebo rozhodnutí zkoušejícího.

Skupina účastníků / Arm

Intervence / Léčba

Experimentální: Sunitinib a/nebo nivolumab plus chemoterapie u pokročilého STS a BS

C1-6: Dospělí, IP d1-14 sunitinib 37,5 mg/d poté MP sunitinib 25 mg/d+nivolumab 240 mg ev. 2 týdny. Pediatrie, IP d1-14 sunitinib 25 mg/d, pokud BSA>1,7 sunitinib 37,5 mg/d a MP sunitinib 25 mg/d+nivolumab (závisí na hmotnosti dávky). C7a hladina 0: Epirubicin 60 mg/m2/d, d1,2, ifosfamid 3 g/m2/d d1-3 a nivolumab 360 mg. 3 nebo více DLT úrovně -1 stejná léčba než u úrovně 0, ale nivolumab 240 mg. C7b hladina 0: doxorubicin 75 mg/m2/d, d1, dakarbazin 400 mg/m2/d (také v d2) a nivolumab 360 mg. 3 nebo více DLT úrovně -1 stejná léčba než u úrovně 0, ale nivolumab 240 mg. Podpora GCSF je povinná. 1letá udržovací léčba nivolumabu. C8 úroveň 0: V IP CDDP 120 mg/m2 (d1-2), doxorubicin 75 mg/m2 v (d3-4 a d36-39), nivolumab 240 mg (d5) a na d18,39,53 a methotrexát 12 g/ m2 v d22,29,57,64, operace a MP s nivolumabem v d210, každé 2 týdny až do d364. 3 a více DLT úrovně -1, s nivolumabem 360 mg v d4,36, operace a MP s nivolumabem v d210, ev. 3 týdny do d364.

Lék: Sunitinib 37,5 MG, Sunitinib 25 MG [Sutent]