Essai du FOLFIRINOX en perfusion dans le traitement de première intention des cancers avancés des voies biliaires (FBI-TRAC)

Les carcinomes des voies biliaires (CTB) sont des adénocarcinomes invasifs qui proviennent des cellules épithéliales de l'arbre biliaire, qui comprend les voies biliaires intrahépatiques et extrahépatiques, et la vésicule biliaire. Même si les BTC sont considérés comme des tumeurs rares, ils représentent environ 30% du total des cancers primitifs du foie avec un taux d'incidence proche de celui du carcinome hépatocellulaire. Environ 1 200 nouveaux cas au Royaume-Uni et 9 000 aux États-Unis sont diagnostiqués chaque année. Le registre saoudien du cancer a signalé 911 cas de cancer de la vésicule biliaire, 318 cholangiocarcinomes intrahépatiques et 574 cholangiocarcinomes extrahépatiques entre 1994 et 2009. Malheureusement, seule une minorité de patients diagnostiqués avec ces tumeurs agressives se présentent à un stade précoce de résécabilité, et les taux de récidive de la maladie sont élevés malgré la chirurgie à visée curative.

Le pronostic des patients atteints de cancers avancés des voies biliaires est médiocre et la survie médiane pour ceux qui reçoivent des soins de soutien seuls est courte. La chimiothérapie systémique est de plus en plus appliquée dans les cas de cancers avancés des voies biliaires. Un avantage de la chimiothérapie par rapport aux meilleurs soins de soutien seuls a été suggéré dans un essai qui a assigné au hasard 90 patients atteints d'un cancer du pancréas ou des voies biliaires avancé (37 avec un cancer des voies biliaires) à une chimiothérapie systémique à base de fluorouracile (FU) ou aux meilleurs soins de soutien seuls avec une survie médiane de 6 mois pour la chimiothérapie contre 2,5 mois pour les meilleurs soins de support.

Différents médicaments ont démontré une activité dans les BTC, notamment les fluoropyrimidines, la gemcitabine, le cisplatine et l'oxaliplatine. Une analyse groupée d'Eckel et al. qui a évalué 104 essais avec 2810 patients, a établi la gemcitabine associée à des composés de platine comme la norme provisoire de chimiothérapie dans le cancer avancé des voies biliaires.

Dans une étude randomisée de phase 2 portant sur 51 patients, Kornek et al, ont établi l'efficacité de la mitomycine en association avec la gemcitabine ou la capécitabine chez des patients non traités auparavant atteints de cancers avancés des voies biliaires. La mitomycine et la capécitabine étaient associées à un taux de réponse complète supérieur (31 % contre 20 %), une médiane de survie sans progression (5,3 mois contre 4,2 mois) et une survie globale (9,25 mois et 6,7 mois). L'essai EORTC 40955 a randomisé des patients avec des BTC pour recevoir du 5FU à haute dose par rapport à une combinaison de 5-FU, de leucovorine et de cisplatine. Les résultats ont montré que le cisplatine et le fluorouracile étaient plus actifs que le fluorouracile à forte dose en termes de taux de réponse globale (19 % et 7,1 %, respectivement) et de survie globale (8 mois et 5 mois, respectivement), mais de survie sans progression ; était similaire dans les deux bras de traitement (3,3 mois).

L'étude randomisée et contrôlée de phase III ABC-02, qui a recruté 410 patients atteints d'un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique, d'un cancer de la vésicule biliaire ou d'un cancer ampullaire, a démontré que l'association de la gemcitabine et du cisplatine améliorait la survie globale et sans progression de 30 % par rapport à la gemcitabine seule. La survie globale médiane était de 11,7 mois contre 8,1 mois (HR, 0,64 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,52-0,80 ; p˂.001) et la survie sans progression était de 8 mois (HR, 0,51 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,51-0,77 ; p˂.001), tous deux en faveur du bras combiné. Bien que le taux de neutropénie ait été plus élevé dans le groupe recevant la gemcitabine et le cisplatine, il n'y avait pas de différence significative dans le taux d'infections associées à la neutropénie entre les 2 bras. Okusaka et al ont également rapporté des résultats similaires dans une étude randomisée de phase deux portant sur 84 patients atteints de cancers avancés des voies biliaires. Sur la base de ces résultats, l'association de la gemcitabine et du cisplatine est considérée comme la norme de soins pour la chimiothérapie de première intention des patients atteints de cancers des voies biliaires avancés ou métastatiques.

Les régimes de chimiothérapie à trois médicaments se sont également révélés efficaces chez les patients atteints de cancers avancés des voies biliaires, bien que chez un très petit nombre de patients. L'essai de phase 3 qui évaluait le fluorouracile, la leucovorine et l'étoposide par rapport au fluorouracile cisplatine et à l'épirubicine n'a pas montré qu'un traitement était significativement supérieur en termes de survie globale (12 mois contre 9 mois, respectivement) chez les patients atteints de cancers avancés des voies biliaires, bien que l'essai n'était pas suffisamment puissant pour détecter une telle différence.

Dans un essai de phase deux, l'association panitumumab, un anticorps monoclonal anti-récepteur du facteur de croissance épidermique, avec la gemcitabine et l'irinotécan a montré une efficacité encourageante avec une bonne tolérance chez les patients atteints de cholangiocarcinome avancé, avec un taux de survie sans progression à 5 mois de 69 %. La médiane la survie sans progression et la survie globale étaient respectivement de 9,7 mois et 12,9 mois.

Les résultats de l'essai randomisé de phase 3 PRODIGE évaluant l'association de 5-fluorouracile, de leucovorine, d'oxaliplatine et d'irinotécan (FOLFIRINOX) par rapport à la gemcitabine seule chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique et présentant un bon indice de performance ont montré des améliorations spectaculaires de la SSP médiane (6,4 mois contre 3,3 mois ; P˂ 0,001) et la SG médiane (11,1 mois contre 6,8 mois ; P˂ 0,001). En raison de ces résultats solides, le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et de nombreuses autres sociétés ont ajouté FOLFIRINOX comme recommandation préférée de catégorie 1 pour le traitement de première ligne des patients en bon état de performance atteints d'un cancer du pancréas métastatique en 2011.

Il existe cependant des inquiétudes quant à la toxicité du régime FOLFIRINOX. Dans l'essai PRODIGE, certains des taux de toxicité de grade 3 et 4 qui étaient significativement plus élevés dans le groupe FOLFIRINOX que dans le groupe gemcitabine étaient de 45,7 % pour la neutropénie, 12,7 % pour la diarrhée, 9,1 % pour la thrombocytopénie et 9 % pour la neuropathie sensorielle.

Malgré les niveaux élevés de toxicité, aucun décès toxique n'a été signalé. Par ailleurs, l'essai PRODIGE a déterminé que malgré cette toxicité, moins de patients du groupe FOLFIRINOX que du groupe gemcitabine ont connu une dégradation de leur qualité de vie à 6 mois (31% vs 66%,p ˂ .001). Une analyse plus détaillée de la qualité de vie des patients de cet essai a été publiée et montre que le FOLFIRINOX a maintenu et même amélioré la qualité de vie plus que la gemcitabine.

Sur la base des données ci-dessus, les chercheurs ont conçu cette étude de phase deux sur l'efficacité et la toxicité du régime FOFIRINOX dans le traitement de première intention des patients atteints de cancers avancés des voies biliaires. Si les investigateurs obtenaient des résultats encourageants, ce régime devrait alors être comparé à la combinaison standard de gemcitabine et de cisplatine dans les futurs essais de phase trois.