输注 FOLFIRINOX 一线治疗晚期胆道癌的试验 (FBI-TRAC)

胆道癌 (BTC) 是侵袭性腺癌，起源于胆道树的上皮细胞，胆道树包括肝内和肝外胆管以及胆囊。 尽管 BTC 被认为是罕见肿瘤，但它们约占原发性肝癌总数的 30%，发病率接近肝细胞癌。 每年在英国诊断出约 1200 例新病例，在美国诊断出 9000 例。 沙特癌症登记处在 1994 年至 2009 年间报告了 911 例胆囊癌、318 例肝内胆管癌和 574 例肝外胆管癌。 不幸的是，只有少数被诊断患有这些侵袭性肿瘤的患者处于可切除的早期阶段，尽管进行了根治性手术，但疾病复发率仍然很高

晚期胆道癌患者的预后很差，仅接受支持治疗的患者的中位生存期很短。 全身化疗越来越多地应用于晚期胆道癌。 一项试验表明化疗优于单纯最佳支持治疗，该试验将 90 名晚期胰腺癌或胆管癌患者（37 名患有胆管癌）随机分配至基于氟尿嘧啶 (FU) 的全身化疗或单纯最佳支持治疗，中位生存期为化疗为 6 个月，而最佳支持治疗为 2.5 个月。

不同的药物已在 BTC 中表现出活性，包括氟嘧啶、吉西他滨、顺铂和奥沙利铂。 来自 Eckel 等人的汇总分析。评估了 2810 名患者的 104 项试验，已将吉西他滨联合铂类化合物确立为晚期胆道癌化疗的暂行标准。

在一项对 51 名患者进行的随机二期研究中，Kornek 等人确定了丝裂霉素联合吉西他滨或卡培他滨对先前未治疗的晚期胆道癌患者的疗效。 丝裂霉素和卡培他滨与更高的完全缓解率（31% 对 20%）、中位无进展生存期（5.3 个月对 4.2 个月）和总生存期（9.25 个月和 6.7 个月）相关。 EORTC 40955 试验将 BTC 患者随机分配至高剂量 5FU 与 5-FU、亚叶酸和顺铂的组合。 结果显示，顺铂和氟尿嘧啶在总反应率（分别为 19% 和 7.1%）和总生存期（分别为 8 个月和 5 个月）方面比大剂量氟尿嘧啶更有效，但无进展生存期；两个治疗组（3.3 个月）相似。

随机、对照、三期 ABC-02 研究招募了 410 名患有局部晚期或转移性胆管癌、胆囊癌或壶腹癌的患者，结果表明，吉西他滨和顺铂联合治疗比吉西他滨单药治疗提高了 30% 的总体生存率和无进展生存率。 中位总生存期分别为 11.7 个月和 8.1 个月（HR，0.64；95% 置信区间，0.52-0.80； p˂.001)，无进展生存期为 8 个月（HR，0.51；95% 置信区间，0.51-0.77； p˂.001)，两者都支持组合臂。 尽管接受吉西他滨和顺铂治疗的组中性粒细胞减少症的发生率较高，但两组之间中性粒细胞减少症相关感染的发生率没有显着差异。 Okusaka 等人也在一项针对 84 名晚期胆道癌患者的二期随机研究中报告了类似的发现。 基于这些结果，吉西他滨和顺铂的组合被认为是晚期或转移性胆道癌患者一线化疗的标准治疗。

三联药物化疗方案也已被证明对晚期胆道癌患者有效，尽管在极少数患者中有效。 评估氟尿嘧啶、亚叶酸和依托泊苷与氟尿嘧啶顺铂和表柔比星的三期试验并未显示任何一种方案在晚期胆道癌患者的总生存期（分别为 12 个月和 9 个月）方面显着优越，尽管该试验不足以检测出这种差异。

在二期试验中，帕尼单抗（一种单克隆抗表皮生长因子受体抗体）联合吉西他滨和伊立替康在晚期胆管癌患者中显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，5 个月无进展生存率为 69%。无进展生存期和总生存期分别为 9.7 个月和 12.9 个月。

评估 5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康 (FOLFIRINOX) 联合治疗与吉西他滨单药治疗转移性胰腺癌和良好体能状态的随机三期 PRODIGE 试验的结果显示，中位 PFS 显着改善（6.4 个月对 3.3 个月； P˂ .001) 和中位 OS（11.1 个月对 6.8 个月；P˂ .001）。 由于这些强有力的结果，国家综合癌症网络 (NCCN) 和许多其他协会在 2011 年将 FOLFIRINOX 添加为首选的 1 类推荐，用于对体能状态良好的转移性胰腺癌患者进行一线治疗。

然而，对于 FOLFIRINOX 方案的毒性存在一些担忧。 在 PRODIGE 试验中，FOLFIRINOX 组的一些 3 级和 4 级毒性发生率明显高于吉西他滨组，其中中性粒细胞减少症为 45.7%，腹泻为 12.7%，血小板减少症为 9.1%，感觉神经病变为 9%。

尽管毒性很高，但没有中毒死亡的报道。 此外，PRODIGE 试验确定，尽管存在这种毒性，但与吉西他滨组相比，FOLFIRINOX 组的患者在 6 个月时经历了生活质量下降（31% 对 66%，p ˂ .001）。 该试验中对患者生活质量的更详细分析已经发表，表明 FOLFIRINOX 比吉西他滨更能维持甚至改善生活质量。

基于以上数据，研究者设计了本次FOFIRINOX方案一线治疗晚期胆道癌患者疗效和毒性的二期研究。 如果研究人员取得了令人鼓舞的结果，则应在未来的三期试验中将该方案与吉西他滨和顺铂的标准组合进行比较。