Испытание инфузионного FOLFIRINOX в лечении первой линии рака желчевыводящих путей на поздних стадиях (FBI-TRAC)

Карциномы желчевыводящих путей (BTC) представляют собой инвазивные аденокарциномы, которые возникают из эпителиальных клеток желчного дерева, которое включает внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки и желчный пузырь. Несмотря на то, что BTC считаются редкими опухолями, они составляют около 30% от общего числа первичных раков печени с уровнем заболеваемости, близким к заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой. Ежегодно диагностируется около 1200 новых случаев в Соединенном Королевстве и 9000 в Соединенных Штатах. Саудовский раковый регистр сообщил о 911 случаях рака желчного пузыря, 318 внутрипеченочных холангиокарциномах и 574 внепеченочных холангиокарциномах в период с 1994 по 2009 год. К сожалению, лишь у меньшинства пациентов, у которых диагностированы эти агрессивные опухоли, имеется ранняя резектабельная стадия, и частота рецидивов заболевания высока, несмотря на хирургическое вмешательство с лечебной целью.

Прогноз у пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей плохой, а медиана выживаемости для тех, кто проходит только поддерживающую терапию, коротка. Системная химиотерапия все чаще применяется в случаях распространенного рака желчевыводящих путей. Преимущество химиотерапии по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией было предложено в исследовании, в котором 90 пациентов с распространенным раком поджелудочной железы или желчных протоков (37 с раком желчных протоков) были рандомизированы для системной химиотерапии на основе фторурацила (ФУ) или наилучшей поддерживающей терапии со средней выживаемостью 6 месяцев для химиотерапии по сравнению с 2,5 месяцами для лучшей поддерживающей терапии.

Различные препараты продемонстрировали активность в отношении BTC, включая фторпиримидины, гемцитабин, цисплатин и оксалиплатин. Объединенный анализ Eckel et al. в котором оценивалось 104 испытания с участием 2810 пациентов, гемцитабин в сочетании с соединениями платины был признан предварительным стандартом химиотерапии при распространенном раке желчевыводящих путей.

Во второй фазе рандомизированного исследования 51 пациента Kornek и соавт. установили эффективность митомицина в комбинации с гемцитабином или капецитабином у ранее не леченных пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей. Митомицин и капецитабин ассоциировались с более высокой частотой полного ответа (31% против 20%), медианой выживаемости без прогрессирования (5,3 месяца против 4,2 месяца) и общей выживаемостью (9,25 месяца и 6,7 месяца). В исследовании EORTC 40955 пациенты с BTC были рандомизированы для получения высоких доз 5-ФУ в сравнении с комбинацией 5-ФУ, лейковорина и цисплатина. Результаты показали, что цисплатин и фторурацил были более активны, чем высокие дозы фторурацила, с точки зрения общей частоты ответа (19% и 7,1% соответственно) и общей выживаемости (8 месяцев и 5 месяцев соответственно), но выживаемости без прогрессирования; был одинаковым в обеих группах лечения (3,3 месяца).

Рандомизированное контролируемое исследование третьей фазы ABC-02, в котором приняли участие 410 пациентов с местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, раком желчного пузыря или ампулярным раком, продемонстрировало, что комбинация гемцитабина и цисплатина улучшала общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования на 30% по сравнению с монотерапией гемцитабином. Медиана общей выживаемости составила 11,7 мес против 8,1 мес (HR 0,64; 95% доверительный интервал 0,52–0,80; p˂0,001), а выживаемость без прогрессирования заболевания составила 8 месяцев (ОР 0,51; 95% доверительный интервал 0,51–0,77; p˂.001), оба в пользу комбинированного оружия. Хотя частота нейтропении была выше в группе, получавшей гемцитабин и цисплатин, не было существенной разницы в частоте инфекций, связанных с нейтропенией, между двумя группами. Okusaka et al также сообщили о подобных результатах во второй фазе рандомизированного исследования 84 пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей. На основании этих результатов комбинация гемцитабина и цисплатина считается стандартом химиотерапии первой линии для пациентов с распространенным или метастатическим раком желчевыводящих путей.

Также было показано, что трехкомпонентные схемы химиотерапии эффективны у пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей, хотя и у очень небольшого числа пациентов. Исследование третьей фазы, в котором оценивали фторурацил, лейковорин и этопозид по сравнению с фторурацилом, цисплатином и эпирубицином, не показало значительного превосходства какой-либо схемы в отношении общей выживаемости (12 месяцев против 9 месяцев соответственно) у пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей, хотя испытание было недостаточно мощным, чтобы обнаружить такую ​​разницу.

Во второй фазе исследования комбинация панитумумаба, моноклонального антитела к рецептору эпидермального фактора роста, с гемцитабином и иринотеканом продемонстрировала обнадеживающую эффективность с хорошей переносимостью у пациентов с запущенной холангиокарциномой с 5-месячной выживаемостью без прогрессирования 69%. Медиана Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость составили 9,7 мес и 12,9 мес соответственно.

Результаты рандомизированного исследования PRODIGE третьей фазы, в котором оценивалась комбинация 5-фторурацила, лейковорина, оксалиплатина и иринотекана (FOLFIRINOX) по сравнению с монотерапией гемцитабином у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы и хорошим общим состоянием, показали резкое улучшение медианы ВБП (6,4 против 3,3 месяца; P˂ 0,001) и медиана ОВ (11,1 месяца против 6,8 месяца; P˂ 0,001). Из-за этих убедительных результатов Национальная всесторонняя онкологическая сеть (NCCN) и многие другие общества добавили FOLFIRINOX в качестве предпочтительной рекомендации категории 1 для лечения первой линии пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы с хорошим функциональным статусом в 2011 году.

Однако есть некоторые опасения по поводу токсичности режима FOLFIRINOX. В исследовании PRODIGE некоторые из уровней токсичности 3 и 4 степени, которые были значительно выше в группе FOLFIRINOX, чем в группе гемцитабина, составляли 45,7% для нейтропении, 12,7% для диареи, 9,1% для тромбоцитопении и 9% для сенсорной невропатии.

Несмотря на высокий уровень токсичности, случаев смерти от отравления не зарегистрировано. Кроме того, исследование PRODIGE показало, что, несмотря на эту токсичность, у меньшего количества пациентов в группе FOLFIRINOX, чем в группе гемцитабина, наблюдалось ухудшение качества жизни через 6 месяцев (31% против 66%, p ˂ 0,001). Опубликованный более подробный анализ качества жизни пациентов в этом исследовании показывает, что FOLFIRINOX поддерживал и даже улучшал качество жизни в большей степени, чем гемцитабин.

Основываясь на приведенных выше данных, исследователи разработали вторую фазу исследования эффективности и токсичности режима FOFIRINOX в качестве терапии первой линии для пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей. Если исследователи добились обнадеживающих результатов, эту схему следует сравнить со стандартной комбинацией гемцитабина и цисплатина в будущих исследованиях третьей фазы.