Zkouška infuzního přípravku FOLFIRINOX v léčbě první linie pokročilého karcinomu žlučových cest (FBI-TRAC)

Karcinomy žlučových cest (BTC) jsou invazivní adenokarcinomy, které vznikají z epiteliálních buněk žlučového stromu, který zahrnuje intrahepatální a extrahepatální žlučovody a žlučník. I když jsou BTC považovány za vzácné nádory, představují asi 30 % z celkového počtu primárních karcinomů jater s incidencí blízkou incidenci hepatocelulárního karcinomu. Ročně je diagnostikováno přibližně 1200 nových případů ve Spojeném království a 9000 ve Spojených státech. Saudi Cancer Registry zaznamenal v letech 1994 až 2009 911 případů rakoviny žlučníku, 318 intrahepatálních cholangiokarcinomů a 574 extrahepatálních cholangiokarcinomů. Bohužel pouze u menšiny pacientů s diagnózou těchto agresivních nádorů je přítomno v časném resekabilním stadiu a míra recidivy onemocnění je vysoká i přes chirurgický zákrok s kurativním záměrem.

Prognóza pacientů s pokročilými karcinomy žlučových cest je špatná a medián přežití u těch, kteří podstupují pouze podpůrnou péči, je krátký. Systémová chemoterapie se stále více uplatňuje u případů pokročilého karcinomu žlučových cest. Přínos chemoterapie oproti samotné nejlepší podpůrné péči byl navržen ve studii, která náhodně přiřadila 90 pacientů s pokročilým karcinomem slinivky nebo žlučových cest (37 s rakovinou žlučových cest) k systémové chemoterapii na bázi fluorouracilu (FU) nebo nejlepší podpůrné péči samotné s mediánem přežití 6 měsíců pro chemoterapii oproti 2,5 měsíce pro nejlepší podpůrnou péči.

Různé léky prokázaly aktivitu v BTC, včetně fluoropyrimidinů, gemcitabinu, cisplatiny a oxaliplatiny. Shromážděná analýza od Eckela et al. která hodnotila 104 studií s 2810 pacienty, stanovila gemcitabin kombinovaný se sloučeninami platiny jako provizorní standard chemoterapie u pokročilého karcinomu žlučových cest.

V randomizované studii fáze 2 s 51 pacienty Kornek et al prokázali účinnost mitomycinu v kombinaci s gemcitabinem nebo kapecitabinem u dříve neléčených pacientů s pokročilými karcinomy žlučových cest. Mitomycin a kapecitabin byly spojeny s lepší mírou kompletní odpovědi (31 % vs. 20 %), mediánem přežití bez progrese (5,3 měsíce vs. 4,2 měsíce) a celkovým přežitím (9,25 měsíce a 6,7 ​​měsíce). Studie EORTC 40955 randomizovala pacienty s BTC k vysoké dávce 5FU vs. kombinaci 5-FU, leukovorinu a cisplatiny. Výsledky ukázaly, že cisplatina a fluorouracil byly aktivnější než fluorouracil ve vysokých dávkách, pokud jde o celkovou míru odpovědi (19 % a 7,1 %, v tomto pořadí) a celkové přežití (8 měsíců a 5 měsíců), ale přežití bez progrese; byla podobná v obou léčebných ramenech (3,3 měsíce).

Randomizovaná, kontrolovaná studie fáze třetí ABC-02, do které bylo zařazeno 410 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem, karcinomem žlučníku nebo ampulárním karcinomem, prokázala, že kombinace gemcitabinu a cisplatiny zlepšila celkové přežití a přežití bez progrese o 30 % oproti samotnému gemcitabinu. Medián celkového přežití byl 11,7 měsíce vs 8,1 měsíce (HR, 0,64; 95% interval spolehlivosti, 0,52-0,80; p˂.001) a přežití bez progrese bylo 8 měsíců (HR, 0,51; 95% interval spolehlivosti, 0,51-0,77; p˂.001), oba ve prospěch kombinovaného ramene. Přestože míra neutropenie byla vyšší ve skupině užívající gemcitabin a cisplatinu, nebyl mezi těmito dvěma rameny významný rozdíl v míře infekcí spojených s neutropenií. Okusaka et al také uvedli podobná zjištění ve druhé fázi randomizované studie s 84 pacienty s pokročilými rakovinami žlučových cest. Na základě těchto výsledků je kombinace gemcitabinu a cisplatiny považována za standard péče v první linii chemoterapie u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem žlučových cest.

U pacientů s pokročilými rakovinami žlučových cest se také ukázaly jako účinné režimy trojlékové chemoterapie, i když u velmi malého počtu pacientů. Studie fáze tři, která hodnotila fluorouracil, leukovorin a etoposid oproti fluorouracilu, cisplatině a epirubicinu, neprokázala, že by jeden režim byl významně lepší s ohledem na celkové přežití (12 měsíců vs. 9 měsíců, v tomto pořadí) u pacientů s pokročilými karcinomy žlučových cest, ačkoli soud byl nedostatečně schopen takový rozdíl odhalit.

Ve druhé fázi studie prokázala kombinace panitumumab, monoklonální protilátky proti receptoru epidermálního růstového faktoru, s gemcitabinem a irinotekanem povzbudivou účinnost s dobrou snášenlivostí u pacientů s pokročilým cholangiokarcinomem, s 5měsíčním přežitím bez progrese 69 %. Medián přežití bez progrese bylo 9,7 měsíce a celkové přežití 12,9 měsíce.

Výsledky randomizované třetí fáze studie PRODIGE hodnotící kombinaci 5-fluorouracilu, leukovorinu, oxaliplatiny a irinotekanu (FOLFIRINOX) versus samotný gemcitabin u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu a dobrým výkonnostním stavem ukázaly dramatické zlepšení obou mediánů PFS (6,4 vs 3,3 měsíce; P˂ 0,001) a medián OS (11,1 měsíce vs. 6,8 měsíce; P˂ 0,001). Kvůli těmto silným výsledkům národní komplexní rakovinová síť (NCCN) a mnoho dalších společností přidalo v roce 2011 FOLFIRINOX jako preferované doporučení kategorie 1 pro léčbu pacientů s dobrým výkonnostním stavem a metastatickým karcinomem pankreatu první linie.

Existují však určité obavy ohledně toxicity režimu FOLFIRINOX. Ve studii PRODIGE byly některé míry toxicity 3. a 4. stupně, které byly významně vyšší ve skupině s FOLFIRINOX než ve skupině s gemcitabinem, 45,7 % pro neutropenii, 12,7 % pro průjem a 9,1 % pro trombocytopenii a 9 % pro senzorickou neuropatii.

Navzdory vysoké úrovni toxicity nebyla hlášena žádná toxická úmrtí. Kromě toho studie PRODIGE zjistila, že navzdory této toxicitě zaznamenalo méně pacientů ve skupině s FOLFIRINOX než ve skupině s gemcitabinem zhoršení kvality života po 6 měsících (31 % vs. 66 %, p ˂ 0,001). Byla publikována podrobnější analýza kvality života pacientů v této studii a ukazuje, že FOLFIRINOX udržoval a dokonce zlepšoval kvalitu života více než gemcitabin.

Na základě výše uvedených údajů výzkumníci navrhli tuto studii fáze dvě účinnosti a toxicity režimu FOFIRINOX v léčbě první linie u pacientů s pokročilými karcinomy žlučových cest. Pokud zkoušející dosáhnou povzbudivých výsledků, měl by být tento režim porovnán se standardní kombinací gemcitabinu a cisplatiny v budoucí třetí fázi studií.