Teste de FOLFIRINOX infusional no tratamento de primeira linha de câncer avançado do trato biliar (FBI-TRAC)

Os carcinomas das vias biliares (BTCs) são adenocarcinomas invasivos que surgem das células epiteliais da árvore biliar, que compreende os ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos, e da vesícula biliar. Embora os BTCs sejam considerados tumores raros, eles representam cerca de 30% do total de cânceres hepáticos primários com uma taxa de incidência próxima à do carcinoma hepatocelular. Aproximadamente 1.200 novos casos no Reino Unido e 9.000 nos Estados Unidos são diagnosticados anualmente. O Registro de Câncer Saudita relatou 911 casos de câncer de vesícula biliar, 318 colangiocarcinoma intra-hepático e 574 colangiocarcinoma extra-hepático entre 1994 e 2009. Infelizmente, apenas uma minoria de pacientes diagnosticados com esses tumores agressivos se apresenta em um estágio ressecável precoce, e as taxas de recorrência da doença são altas, apesar da cirurgia com intenção curativa

O prognóstico de pacientes com câncer avançado do trato biliar é ruim e a sobrevida média para aqueles submetidos apenas a cuidados de suporte é curta. A quimioterapia sistêmica está sendo cada vez mais aplicada em casos de câncer avançado do trato biliar. Um benefício da quimioterapia sobre o melhor tratamento de suporte isolado foi sugerido em um estudo que designou aleatoriamente 90 pacientes com câncer pancreático ou biliar avançado (37 com câncer do ducto biliar) para quimioterapia sistêmica baseada em fluorouracila (FU) ou melhor tratamento de suporte isolado com sobrevida média de 6 meses para quimioterapia versus 2,5 meses para os melhores cuidados de suporte.

Diferentes drogas demonstraram atividade em BTCs, incluindo fluoropirimidinas, gencitabina, cisplatina e oxaliplatina. Uma análise combinada de Eckel et al. que avaliou 104 estudos com 2.810 pacientes, estabeleceu a gencitabina combinada com compostos de platina como o padrão provisório de quimioterapia no câncer avançado do trato biliar.

Em um estudo randomizado de fase dois com 51 pacientes, Kornek et al estabeleceram a eficácia da mitomicina em combinação com gencitabina ou capecitabina em pacientes não tratados anteriormente com câncer avançado do trato biliar. Mitomicina e capecitabina foram associadas com taxa de resposta completa superior (31% vs 20%), sobrevida livre de progressão mediana (5,3 meses vs 4,2 meses) e sobrevida global (9,25 meses e 6,7 meses). O estudo EORTC 40955 randomizou pacientes com BTCs para altas doses de 5FU versus combinação de 5-FU, leucovorina e cisplatina. Os resultados mostraram que a cisplatina e o fluorouracil foram mais ativos do que o fluorouracil em altas doses em termos de taxas de resposta geral (19% e 7,1%, respectivamente) e sobrevida global (8 meses e 5 meses, respectivamente), mas sobrevida livre de progressão; foi semelhante em ambos os braços de tratamento (3,3 meses).

O estudo randomizado e controlado de fase três ABC-02, que inscreveu 410 pacientes com colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático, câncer de vesícula biliar ou câncer ampular, demonstrou que a combinação de gencitabina e cisplatina melhorou a sobrevida global e livre de progressão em 30% em relação à gencitabina sozinha. A sobrevida global mediana foi de 11,7 meses versus 8,1 meses (HR, 0,64; intervalo de confiança de 95%, 0,52-0,80; p˂.001), e a sobrevida livre de progressão foi de 8 meses (HR, 0,51; intervalo de confiança de 95%, 0,51-0,77; p˂.001), ambos a favor do braço de combinação. Embora a taxa de neutropenia tenha sido maior no grupo que recebeu gencitabina e cisplatina, não houve diferença significativa na taxa de infecções associadas à neutropenia entre os 2 braços. Okusaka et al também relataram achados semelhantes em um estudo randomizado de fase dois com 84 pacientes com câncer avançado do trato biliar. Com base nesses resultados, a combinação de gencitabina e cisplatina é considerada o padrão de tratamento para quimioterapia de primeira linha para pacientes com câncer avançado ou metastático do trato biliar.

Regimes quimioterápicos triplos também demonstraram ser eficazes em pacientes com câncer avançado do trato biliar, embora em um número muito pequeno de pacientes. O estudo de fase três que avaliou fluorouracil, leucovorina e etoposídeo versus fluorouracil cisplatina e epirrubicina não mostrou um regime significativamente superior em relação à sobrevida global (12 meses vs. 9 meses, respectivamente) em pacientes com câncer avançado do trato biliar, embora o teste foi insuficiente para detectar tal diferença.

Em um estudo de fase dois, a combinação de panitumumabe, um anticorpo monoclonal antirreceptor do fator de crescimento epidérmico, com gencitabina e irinotecano mostrou eficácia encorajadora com boa tolerabilidade em pacientes com colangiocarcinoma avançado, com taxa de sobrevida livre de progressão de 5 meses de 69%. a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global foram de 9,7 meses e 12,9 meses, respectivamente.

Os resultados do estudo randomizado de fase três PRODIGE avaliando a combinação de 5-Fluorouracil, leucovorina, oxaliplatina e irinotecano (FOLFIRINOX) versus gencitabina isoladamente em pacientes com câncer pancreático metastático e bom status de desempenho mostraram melhorias dramáticas na PFS mediana (6,4 vs 3,3 meses; P˂ 0,001) e SG mediana (11,1 meses vs. 6,8 meses; P˂ 0,001). Devido a esses fortes resultados, a rede nacional abrangente de câncer (NCCN) e muitas outras sociedades adicionaram o FOLFIRINOX como uma recomendação preferencial de categoria 1 para tratamento de primeira linha de pacientes com bom desempenho com câncer pancreático metastático em 2011.

Existem, no entanto, algumas preocupações sobre a toxicidade do esquema FOLFIRINOX. No estudo PRODIGE, algumas das taxas de toxicidade de grau 3 e 4 que foram significativamente maiores no grupo FOLFIRINOX do que no grupo gencitabina foram 45,7% para neutropenia, 12,7% para diarreia e 9,1% para trombocitopenia e 9% para neuropatia sensorial.

Apesar dos altos níveis de toxicidade, nenhuma morte tóxica foi relatada. Além disso, o estudo PRODIGE determinou que, apesar dessa toxicidade, menos pacientes no grupo FOLFIRINOX do que no grupo gencitabina experimentaram uma degradação em sua qualidade de vida em 6 meses (31% vs. 66%, p ˂ .001). Uma análise mais detalhada da qualidade de vida dos pacientes neste estudo foi publicada e mostra que o FOLFIRINOX manteve e até melhorou a qualidade de vida mais do que a gencitabina.

Com base nos dados acima, os investigadores projetaram este estudo de fase dois sobre a eficácia e toxicidade do esquema FOFIRINOX no tratamento de primeira linha para pacientes com câncer avançado do trato biliar. Se os investigadores obtiverem resultados encorajadores, este regime deve então ser comparado com a combinação padrão de gencitabina e cisplatina em futuros estudos de fase três.