進行性胆道がんのファーストライン治療におけるFOLFIRINOXの輸液の試験 (FBI-TRAC)

胆道癌 (BTC) は、肝内および肝外の胆管と胆嚢を含む胆道系の上皮細胞から発生する浸潤性腺癌です。 BTC はまれな腫瘍と見なされていますが、原発性肝臓がん全体の約 30% を占めており、発生率は肝細胞がんに近いです。 英国では約 1200 例、米国では 9000 例が毎年診断されています。 サウジがん登録では、1994 年から 2009 年の間に 911 例の胆嚢がん、318 例の肝内胆管がん、574 例の肝外胆管がんが報告されました。 残念なことに、これらの攻撃的な腫瘍と診断された患者のうち、切除可能な早期段階にある患者はごく少数であり、治癒を目的とした手術にもかかわらず、疾患の再発率は高い

進行性胆道がん患者の予後は不良であり、支持療法のみを受けている患者の生存期間の中央値は短いです。 全身化学療法は、進行性胆道癌の場合にますます適用されています。 90 人の進行性膵臓がんまたは胆道がん患者 (胆管がん患者 37 人) を、フルオロウラシル (FU) ベースの全身化学療法または最善の支持療法のみに無作為に割り付けた試験で、最善の支持療法単独よりも化学療法の利点が示唆されました。化学療法の場合は 6 か月、最良の支持療法の場合は 2.5 か月。

フルオロピリミジン、ゲムシタビン、シスプラチン、オキサリプラチンなど、さまざまな薬物が BTC で活性を示しています。 Eckelらからのプールされた分析。 2810 人の患者を対象とした 104 の試験を評価した .

51 人の患者を対象とした無作為化第 2 相試験で、Kornek らは、未治療の進行胆道がん患者におけるゲムシタビンまたはカペシタビンと組み合わせたマイトマイシンの有効性を確立しました。 マイトマイシンとカペシタビンは、優れた完全寛解率 (31% 対 20%)、無増悪生存期間の中央値 (5.3 か月対 4.2 か月)、および全生存期間 (9.25 か月および 6.7 か月) と関連していました。 EORTC 40955 試験では、BTC 患者を高用量 5FU と 5-FU、ロイコボリン、シスプラチンの組み合わせに無作為化しました。 その結果、シスプラチンとフルオロウラシルは、全奏効率（それぞれ 19% と 7.1%）と全生存期間（それぞれ 8 か月と 5 か月）の点で、高用量のフルオロウラシルよりも活性が高かったが、無増悪生存期間であったことが示されました。両方の治療群で同様でした（3.3か月）。

局所進行性または転移性胆管がん、胆嚢がん、膨大部がんの患者 410 人を登録した無作為化対照第 3 相 ABC-02 試験では、ゲムシタビンとシスプラチンの併用により、ゲムシタビン単独よりも全生存期間と無増悪生存期間が 30% 改善されることが実証されました。 全生存期間の中央値は、8.1 か月に対して 11.7 か月でした (HR、0.64; 95% 信頼区間、0.52-0.80; p˂.001)、無増悪生存期間は 8 か月でした (HR、0.51; 95% 信頼区間、0.51-0.77; p˂.001)、どちらもコンビネーション アームを支持しています。 好中球減少症の発生率は、ゲムシタビンとシスプラチンを投与されたグループの方が高かったが、好中球減少症に関連する感染症の発生率に 2 つのアーム間で有意差はなかった。 Okusaka らも、進行性胆道がん患者 84 人を対象とした第 2 相無作為試験で、同様の所見を報告しました。 これらの結果に基づいて、ゲムシタビンとシスプラチンの併用は、進行性または転移性胆道がん患者に対する一次化学療法の標準治療であると考えられています。

三剤併用化学療法レジメンは、非常に少数の患者ではあるものの、進行性胆道がん患者にも有効であることが示されています。 フルオロウラシル、ロイコボリン、およびエトポシドをフルオロウラシル シスプラチンおよびエピルビシンと比較して評価した第 3 相試験では、進行胆道がん患者の全生存期間（それぞれ 12 か月対 9 か月）に関して 1 つのレジメンが有意に優れていることは示されませんでしたが、この試験は、そのような違いを検出するには不十分でした。

第 2 相試験では、抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体であるパニツムマブとゲムシタビンおよびイリノテカンの併用療法が、進行胆管がん患者において良好な忍容性と有望な有効性を示し、5 か月無増悪生存率は 69% でした。中央値無増悪生存期間と全生存期間は、それぞれ 9.7 か月と 12.9 か月でした。

全身状態が良好な転移性膵臓がん患者を対象に、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、イリノテカン（FOLFIRINOX）の併用をゲムシタビン単独と比較評価した無作為化第 3 相 PRODIGE 試験の結果は、PFS の中央値（6.4 か月対 3.3 か月； P˂ .001) および OS 中央値 (11.1 か月対 6.8 か月; P˂ .001)。 これらの強力な結果により、全米包括的がんネットワーク (NCCN) および他の多くの学会は、2011 年に、全身状態が良好な転移性膵臓がん患者の第一選択治療として、FOLFIRINOX を優先するカテゴリー 1 の推奨事項として追加しました。

ただし、FOLFIRINOX レジメンの毒性についてはいくつかの懸念があります。 PRODIGE 試験では、ゲムシタビン群よりも FOLFIRINOX 群で有意に高いグレード 3 および 4 の毒性率の一部は、好中球減少症で 45.7%、下痢で 12.7%、血小板減少症で 9.1%、感覚神経障害で 9% でした。

高レベルの毒性にもかかわらず、毒性による死亡は報告されていません。 さらに、PRODIGE 試験では、この毒性にもかかわらず、ゲムシタビン群よりも FOLFIRINOX 群の患者の方が 6 か月後に生活の質の低下を経験した患者が少ないことが判明しました (31% 対 66%、p ˂ .001)。 この試験における患者の生活の質のより詳細な分析が公開されており、FOLFIRINOX がゲムシタビンよりも生活の質を維持し、改善さえしたことが示されています。

上記のデータに基づいて、研究者らは、進行胆道がん患者の第一選択治療における FOFIRINOX レジメンの有効性と毒性に関するこの第 2 相試験を設計しました。 研究者が有望な結果を達成した場合、このレジメンは、今後の第 3 相試験でゲムシタビンとシスプラチンの標準的な組み合わせと比較する必要があります。