Infuusio-FOLFIRINOX-koe pitkälle edenneiden sappiteiden syöpien ensilinjan hoidossa (FBI-TRAC)

Sappitiekarsinoomat (BTC:t) ovat invasiivisia adenokarsinoomat, jotka syntyvät sappipuun epiteelisoluista, jotka sisältävät maksansisäisiä ja ekstrahepaattisia sappitiehyitä ja sappirakkoa. Vaikka BTC:itä pidetään harvinaisina kasvaimina, ne edustavat noin 30 prosenttia kaikista primaarisista maksasyövistä, ja niiden ilmaantuvuus on lähellä hepatosellulaarista syöpää. Yhdistyneessä kuningaskunnassa todetaan noin 1 200 uutta tapausta ja Yhdysvalloissa 9 000 uutta tapausta vuosittain. Saudi-Arabian syöpärekisteri raportoi 911 sappirakon syöpää, 318 intrahepaattista kolangiokarsinoomaa ja 574 maksanulkoista kolangiokarsinoomaa vuosina 1994-2009. Valitettavasti vain pieni osa potilaista, joilla on diagnosoitu nämä aggressiiviset kasvaimet, esiintyy varhaisessa leikkausvaiheessa, ja sairauksien uusiutumisaste on korkea parantavaa tarkoitusta koskevasta leikkauksesta huolimatta.

Ennuste potilailla, joilla on pitkälle edennyt sappitiesyöpä, on huono ja eloonjäämisen mediaani niillä, jotka saavat pelkästään tukihoitoa, on lyhyt. Systeemistä kemoterapiaa käytetään yhä enemmän edenneiden sappitiesyöpätapauksissa. Kemoterapian etua parhaaseen tukihoitoon verrattuna ehdotettiin tutkimuksessa, jossa 90 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt haima- tai sappitiesyöpä (37 sairastui sappitiesyöpään) jaettiin satunnaisesti fluorourasiiliin (FU) perustuvaan systeemiseen kemoterapiaan tai parasta tukihoitoon yksinään. 6 kuukautta kemoterapiassa ja 2,5 kuukautta parhaan tukihoidon osalta.

Eri lääkkeet ovat osoittaneet aktiivisuutta BTC:issä, mukaan lukien fluoropyrimidiinit, gemsitabiini, sisplatiini ja oksaliplatiini. Yhdistetty analyysi julkaisusta Eckel et ai. joka arvioi 104 tutkimusta 2810 potilaalla, on vahvistanut gemsitabiinin yhdistettynä platinayhdisteisiin väliaikaiseksi kemoterapian standardiksi edenneen sappitiesyövän hoidossa.

Satunnaistetussa toisen vaiheen tutkimuksessa, johon osallistui 51 potilasta, Kornek ym. vahvistivat mitomysiinin tehon yhdessä gemsitabiinin tai kapesitabiinin kanssa aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla oli edennyt sappitiesyöpä. Mitomysiiniin ja kapesitabiiniin liittyi parempi täydellinen vasteprosentti (31 % vs. 20 %), etenemisvapaan elinajan mediaani (5,3 kuukautta vs 4,2 kuukautta) ja kokonaiseloonjääminen (9,25 kuukautta ja 6,7 ​​kuukautta). EORTC 40955 -tutkimuksessa BTC-potilaat satunnaistettiin saamaan suuria annoksia 5FU:ta vs. 5-FU:n, leukovoriinin ja sisplatiinin yhdistelmä. Tulokset osoittivat, että sisplatiini ja fluorourasiili olivat aktiivisempia kuin suuriannoksinen fluorourasiili kokonaisvasteen (19 % ja 7,1 %) ja kokonaiseloonjäämisen (vastaavasti 8 kuukautta ja 5 kuukautta), mutta etenemisvapaan eloonjäämisen suhteen; oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä (3,3 kuukautta).

Satunnaistettu, kontrolloitu, kolmannen vaiheen ABC-02-tutkimus, johon otettiin mukaan 410 potilasta, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastaattinen kolangiokarsinooma, sappirakon syöpä tai ampullaarinen syöpä, osoitti, että gemsitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmä paransi kokonaiselossaoloa ja etenemisvapaata eloonjäämistä 30 % verrattuna pelkkään gemsitabiiniin. Kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 11,7 kuukautta vs. 8,1 kuukautta (HR, 0,64; 95 %:n luottamusväli, 0,52-0,80; p˂,001), ja etenemisvapaa eloonjääminen oli 8 kuukautta (HR, 0,51; 95 %:n luottamusväli, 0,51-0,77; p˂.001), molemmat yhdistelmähaan hyväksi. Vaikka neutropenian esiintymistiheys oli suurempi gemsitabiinia ja sisplatiinia saaneessa ryhmässä, neutropeniaan liittyvien infektioiden määrässä ei ollut merkittävää eroa kahden haaran välillä. Okusaka ym. raportoivat myös samankaltaisista löydöistä toisen vaiheen satunnaistetussa tutkimuksessa 84 potilaalla, joilla oli edennyt sappitiesyöpä. Näiden tulosten perusteella gemsitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmää pidetään ensilinjan kemoterapian hoidon standardina potilaille, joilla on edennyt tai metastaattinen sappitiesyöpä.

Kolminkertaisen lääkkeen kemoterapiahoitojen on myös osoitettu olevan tehokkaita potilailla, joilla on edennyt sappitiesyöpä, vaikkakin hyvin pienellä määrällä potilaita. Kolmannen vaiheen tutkimuksessa, jossa arvioitiin fluorourasiilia, leukovoriinia ja etoposidia verrattuna fluorourasiilisisplatiiniin ja epirubisiiniin, yksi hoito-ohjelma ei osoittanut merkittävästi parempia kokonaiseloonjäämisaikaa (12 kuukautta vs. 9 kuukautta, vastaavasti) potilailla, joilla oli edennyt sappitiesyöpä, vaikka kokeilu ei ollut riittävän tehokas havaitsemaan tällaista eroa.

Toisen vaiheen tutkimuksessa panitumumabi, monoklonaalinen anti-epidermaalisen kasvutekijän reseptorin vasta-aine, gemsitabiinin ja irinotekaanin kanssa osoitti rohkaisevan tehon ja hyvän siedettävyyden potilailla, joilla oli pitkälle edennyt kolangiokarsinooma, ja 5 kuukauden etenemisvapaa eloonjäämisaste oli 69 %. taudin etenemisvapaa eloonjääminen oli 9,7 kuukautta ja kokonaiseloonjäämisaika 12,9 kuukautta.

Tulokset satunnaistetusta kolmannen vaiheen PRODIGE-tutkimuksesta, jossa arvioitiin 5-fluorourasiilin, leukovoriinin, oksaliplatiinin ja irinotekaanin (FOLFIRINOX) yhdistelmää verrattuna pelkkään gemsitabiiniin potilailla, joilla oli metastasoitunut haimasyöpä ja hyvä suorituskyky, osoittivat dramaattisia parannuksia molemmissa mediaaniin PFS:ssä (6,3 kuukautta vs; P˂ 0,001) ja mediaani OS (11,1 kuukautta vs. 6,8 kuukautta; P˂ 0,001). Näiden vahvojen tulosten vuoksi kansallinen kattava syöpäverkosto (NCCN) ja monet muut järjestöt lisäsivät FOLFIRINOXin ensisijaiseksi, luokan 1 suositukseksi hyvän suorituskyvyn potilaiden ensilinjan hoitoon, jolla on metastaattinen haimasyöpä vuonna 2011.

FOLFIRINOX-hoito-ohjelman myrkyllisyys herättää kuitenkin huolta. PRODIGE-tutkimuksessa jotkin asteen 3 ja 4 toksisuusasteet, jotka olivat merkittävästi korkeampia FOLFIRINOX-ryhmässä kuin gemsitabiiniryhmässä, olivat 45,7 % neutropeniaa, 12,7 % ripulia ja 9,1 % trombosytopeniaa ja 9 % sensorista neuropatiaa.

Korkeasta toksisuustasosta huolimatta myrkyllisiä kuolemia ei ole raportoitu. Lisäksi PRODIGE-tutkimus osoitti, että tästä toksisuudesta huolimatta harvemmilla potilailla FOLFIRINOX-ryhmässä kuin gemsitabiiniryhmässä elämänlaatu heikkeni kuuden kuukauden kohdalla (31 % vs. 66 %, p ˂ 0,001). Tämän tutkimuksen potilaiden elämänlaadusta on julkaistu yksityiskohtaisempi analyysi, joka osoittaa, että FOLFIRINOX säilytti ja jopa paransi elämänlaatua enemmän kuin gemsitabiini.

Yllä olevien tietojen perusteella tutkijat suunnittelivat tämän toisen vaiheen tutkimuksen FOFIRINOX-hoidon tehosta ja toksisuudesta ensilinjan hoidossa potilaille, joilla on edennyt sappitiesyöpä. Jos tutkijat saavuttivat rohkaisevia tuloksia, tätä hoito-ohjelmaa tulisi sitten verrata gemsitabiinin ja sisplatiinin standardiyhdistelmään tulevissa kolmannen vaiheen tutkimuksissa.