Ensayo de FOLFIRINOX en infusión en el tratamiento de primera línea de cánceres avanzados de las vías biliares (FBI-TRAC)

Los carcinomas del tracto biliar (BTC) son adenocarcinomas invasivos que surgen de las células epiteliales del árbol biliar, que comprende los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos, y la vesícula biliar. Aunque los BTC se consideran tumores raros, representan alrededor del 30% del total de cánceres primarios de hígado con una tasa de incidencia cercana a la del carcinoma hepatocelular. Anualmente se diagnostican aproximadamente 1200 nuevos casos en el Reino Unido y 9000 en los Estados Unidos. El Registro de Cáncer Saudita informó 911 casos de cáncer de vesícula biliar, 318 colangiocarcinoma intrahepático y 574 colangiocarcinoma extrahepático entre 1994 y 2009. Desafortunadamente, solo una minoría de los pacientes diagnosticados con estos tumores agresivos se presentan en una etapa temprana de resección y las tasas de recurrencia de la enfermedad son altas a pesar de la cirugía con intención curativa.

El pronóstico de los pacientes con cánceres avanzados de las vías biliares es malo y la mediana de supervivencia para aquellos que solo reciben atención de apoyo es corta. La quimioterapia sistémica se aplica cada vez más en casos de cánceres avanzados del tracto biliar. En un ensayo que asignó al azar a 90 pacientes con cáncer pancreático o biliar avanzado (37 con cáncer de las vías biliares) a quimioterapia sistémica basada en fluorouracilo (FU) o a la mejor atención de apoyo sola, se sugirió un beneficio de la quimioterapia sobre la mejor atención de apoyo sola con una mediana de supervivencia de 6 meses para quimioterapia versus 2,5 meses para la mejor atención de apoyo.

Diferentes fármacos han demostrado actividad en BTC, incluidas las fluoropirimidinas, la gemcitabina, el cisplatino y el oxaliplatino. Un análisis combinado de Eckel et al. que evaluó 104 ensayos con 2810 pacientes, ha establecido la combinación de gemcitabina con compuestos de platino como el estándar provisional de quimioterapia en el cáncer de vías biliares avanzado.

En un estudio aleatorizado de fase dos de 51 pacientes, Kornek et al., establecieron la eficacia de la mitomicina en combinación con gemcitabina o capecitabina en pacientes con cáncer avanzado de las vías biliares que no habían sido tratados previamente. La mitomicina y la capecitabina se asociaron con una tasa de respuesta completa superior (31 % frente a 20 %), mediana de supervivencia libre de progresión (5,3 meses frente a 4,2 meses) y supervivencia general (9,25 meses y 6,7 meses). El ensayo EORTC 40955 asignó al azar a pacientes con BTC a dosis altas de 5FU frente a una combinación de 5-FU, leucovorina y cisplatino. Los resultados mostraron que el cisplatino y el fluorouracilo fueron más activos que el fluorouracilo en dosis altas en términos de tasas de respuesta general (19 % y 7,1 %, respectivamente) y supervivencia general (8 meses y 5 meses, respectivamente), pero sobreviva sin progresión; fue similar en ambos brazos de tratamiento (3,3 meses).

El estudio aleatorizado, controlado, de fase tres ABC-02, que inscribió a 410 pacientes con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico, cáncer de vesícula biliar o cáncer ampular, demostró que la combinación de gemcitabina y cisplatino mejoró la supervivencia general y libre de progresión en un 30 % en comparación con la gemcitabina sola. La mediana de supervivencia general fue de 11,7 meses frente a 8,1 meses (HR, 0,64; intervalo de confianza del 95 %, 0,52-0,80; p˂.001), y la supervivencia libre de progresión fue de 8 meses (HR, 0,51; intervalo de confianza del 95%, 0,51-0,77; p˂.001), ambos a favor del brazo combinado. Aunque la tasa de neutropenia fue mayor en el grupo que recibió gemcitabina y cisplatino, no hubo diferencias significativas en la tasa de infecciones asociadas a la neutropenia entre los 2 brazos. Okusaka et al también informaron hallazgos similares en un estudio aleatorizado de fase dos de 84 pacientes con cánceres avanzados del tracto biliar. Con base en estos resultados, la combinación de gemcitabina y cisplatino se considera el estándar de atención para la quimioterapia de primera línea para pacientes con cánceres avanzados o metastásicos de las vías biliares.

Los regímenes de quimioterapia de tres fármacos también han demostrado ser efectivos en pacientes con cánceres avanzados de las vías biliares, aunque en un número muy pequeño de pacientes. El ensayo de fase tres que evaluó fluorouracilo, leucovorina y etopósido versus fluorouracilo, cisplatino y epirubicina no mostró que un régimen fuera significativamente superior con respecto a la supervivencia general (12 meses versus 9 meses, respectivamente) en pacientes con cánceres avanzados de las vías biliares, aunque el ensayo no tuvo el poder estadístico suficiente para detectar tal diferencia.

En un ensayo de fase dos, la combinación de panitumumab, un anticuerpo monoclonal antirreceptor del factor de crecimiento epidérmico, con gemcitabina e irinotecán mostró una eficacia alentadora con buena tolerabilidad en pacientes con colangiocarcinoma avanzado, con una tasa de supervivencia libre de progresión a 5 meses del 69 %. la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron de 9,7 meses y 12,9 meses, respectivamente.

Los resultados del ensayo aleatorizado de fase tres PRODIGE que evaluó la combinación de 5-fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino e irinotecán (FOLFIRINOX) versus gemcitabina sola en pacientes con cáncer de páncreas metastásico y buen estado funcional mostraron mejoras dramáticas tanto en la mediana de SLP (6,4 frente a 3,3 meses; p˂ 0,001) y mediana de SG (11,1 meses frente a 6,8 meses; p˂ 0,001). Debido a estos sólidos resultados, la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) y muchas otras sociedades agregaron FOLFIRINOX como recomendación preferida de categoría 1 para el tratamiento de primera línea de pacientes con buen estado funcional con cáncer de páncreas metastásico en 2011.

Sin embargo, existen algunas preocupaciones sobre la toxicidad del régimen de FOLFIRINOX. En el ensayo PRODIGE, algunas de las tasas de toxicidad de grado 3 y 4 que fueron significativamente mayores en el grupo de FOLFIRINOX que en el grupo de gemcitabina fueron 45,7 % para neutropenia, 12,7 % para diarrea, 9,1 % para trombocitopenia y 9 % para neuropatía sensorial.

A pesar de los altos niveles de toxicidad, no se han reportado muertes tóxicas. Además, el ensayo PRODIGE determinó que, a pesar de esta toxicidad, menos pacientes en el grupo de FOLFIRINOX que en el grupo de gemcitabina experimentaron una degradación en su calidad de vida a los 6 meses (31 % vs. 66 %, p ˂ .001). Se ha publicado un análisis más detallado de la calidad de vida de los pacientes en este ensayo y muestra que FOLFIRINOX mantuvo e incluso mejoró la calidad de vida más que la gemcitabina.

Con base en los datos anteriores, los investigadores diseñaron este estudio de fase dos sobre la eficacia y toxicidad del régimen de FOFIRINOX como tratamiento de primera línea para pacientes con cánceres avanzados del tracto biliar. Si los investigadores logran resultados alentadores, este régimen debe compararse con la combinación estándar de gemcitabina y cisplatino en futuros ensayos de fase tres.