Utprøving av infusjonsbasert FOLFIRINOX i førstelinjebehandling av avansert galleveiskreft (FBI-TRAC)

Biliary tract carcinomas (BTCs) er invasive adenokarsinomer som oppstår fra epitelcellene i galletreet, som omfatter intrahepatiske og ekstrahepatiske galleganger, og galleblæren. Selv om BTC-er betraktes som sjeldne svulster, representerer de omtrent 30 % av de totale primære leverkreftene med en insidensrate nær den for hepatocellulært karsinom. Omtrent 1200 nye tilfeller i Storbritannia og 9000 i USA diagnostiseres årlig. Det saudiske kreftregisteret rapporterte 911 tilfeller av galleblærekreft, 318 intrahepatisk kolangiokarsinom og 574 ekstrahepatisk kolangiokarsinom mellom 1994 og 2009. Dessverre er det bare et mindretall av pasienter som er diagnostisert med disse aggressive svulstene som er tilstede på et tidlig resecerbart stadium, og tilbakefallsraten for sykdom er høy til tross for kurativ kirurgi

Prognosen for pasienter med avansert galleveiskreft er dårlig og median overlevelse for de som gjennomgår støttebehandling alene er kort. Systemisk kjemoterapi brukes i økende grad i tilfeller av avansert galleveiskreft. En fordel for kjemoterapi fremfor best støttende behandling alene ble foreslått i en studie som tilfeldig tildelte 90 pasienter med avansert kreft i bukspyttkjertelen eller galleveiene (37 med gallekanalkreft) til fluorouracil (FU)-basert systemisk kjemoterapi eller beste støttebehandling alene med median overlevelse på 6 måneder for kjemoterapi mot 2,5 måneder for best støttende behandling.

Ulike legemidler har vist aktivitet i BTC-er, inkludert fluorpyrimidiner, gemcitabin, cisplatin og oksaliplatin. En samlet analyse fra Eckel et al. som evaluerte 104 studier med 2810 pasienter, har etablert gemcitabin kombinert med platinaforbindelser som den foreløpige standarden for kjemoterapi ved avansert galleveiskreft.

I en randomisert fase to-studie av 51 pasienter, etablerte Kornek et al. effekten av mitomycin i kombinasjon med gemcitabin eller capecitabin hos tidligere ubehandlede pasienter med avansert galleveiskreft. Mitomycin og kapecitabin var assosiert med overlegen fullstendig responsrate (31 % vs 20 %), median progresjonsfri overlevelse (5,3 måneder vs 4,2 måneder) og total overlevelse (9,25 måneder og 6,7 måneder). EORTC 40955-studien randomiserte pasienter med BTC til høydose 5FU vs kombinasjon av 5-FU, Leucovorin og cisplatin. Resultatene viste at cisplatin og fluorouracil var mer aktive enn høydose fluorouracil når det gjelder total responsrate (henholdsvis 19 % og 7,1 %) og total overlevelse (henholdsvis 8 måneder og 5 måneder), men progresjonsfri overlevelse; var lik i begge behandlingsarmene (3,3 måneder).

Den randomiserte, kontrollerte fase tre ABC-02-studien, som inkluderte 410 pasienter med lokalt avansert eller metastatisk kolangiokarsinom, galleblærekreft eller ampullær kreft, viste at kombinasjonen av gemcitabin og cisplatin forbedret total og progresjonsfri overlevelse med 30 % sammenlignet med gemcitabin alene. Median total overlevelse var 11,7 måneder vs 8,1 måneder (HR, 0,64; 95 % konfidensintervall, 0,52-0,80; p˂.001), og progresjonsfri overlevelse var 8 måneder (HR, 0,51; 95 % konfidensintervall, 0,51-0,77; p˂.001), begge til fordel for kombinasjonsarmen. Selv om frekvensen av nøytropeni var høyere i gruppen som fikk gemcitabin og cisplatin, var det ingen signifikant forskjell i frekvensen av nøytropeni-assosierte infeksjoner mellom de to armene. Okusaka et al rapporterte også lignende funn i en fase to randomisert studie av 84 pasienter med avansert galleveiskreft. Basert på disse resultatene anses kombinasjonen av gemcitabin og cisplatin å være standardbehandlingen for førstelinjekjemoterapi for pasienter med avansert eller metastatisk galleveiskreft.

Trippelmedisinske kjemoterapiregimer har også vist seg å være effektive hos pasienter med avansert galleveiskreft, om enn hos et svært lite antall pasienter. Fase tre studien som evaluerte fluorouracil, leukovorin og etoposid versus fluorouracil cisplatin og epirubicin viste ikke at ett regime var signifikant bedre med hensyn til total overlevelse (henholdsvis 12 måneder vs. 9 måneder) hos pasienter med avansert galleveiskreft, selv om rettssaken var undermakt til å oppdage en slik forskjell.

I en fase to-studie viste kombinasjonen panitumumab, et monoklonalt anti-epidermal vekstfaktorreseptorantistoff, med gemcitabin og irinotekan oppmuntrende effekt med god toleranse hos pasienter med avansert kolangiokarsinom, med 5-måneders progresjonsfri overlevelsesrate på 69%. Median. progresjonsfri overlevelse og total overlevelse var henholdsvis 9,7 måneder og 12,9 måneder.

Resultater fra den randomiserte fase tre PRODIGE-studien som evaluerte kombinasjonen av 5-Fluorouracil, Leucovorin, oxaliplatin og Irinotecan (FOLFIRINOX) versus gemcitabin alene hos pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen og god ytelsesstatus viste dramatiske forbedringer i både median PFS (6,4 måneder vs. 3; P˂ 0,001) og median OS (11,1 måneder vs. 6,8 måneder; P˂ .001). På grunn av disse sterke resultatene la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) og mange andre samfunn FOLFIRINOX til som en foretrukket kategori 1-anbefaling for førstelinjebehandling av pasienter med god prestasjonsstatus med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen i 2011.

Det er imidlertid noen bekymringer om toksisiteten til FOLFIRINOX-regimet. I PRODIGE-studien var noen av grad 3 og 4 toksisitetsrater som var signifikant høyere i FOLFIRINOX-gruppen enn i gemcitabingruppen 45,7 % for nøytropeni, 12,7 % for diaré og 9,1 % for trombocytopeni og 9 % for sensorisk nevropati.

Til tross for de høye nivåene av toksisitet, er ingen giftige dødsfall rapportert. Videre bestemte PRODIGE-studien at til tross for denne toksisiteten, opplevde færre pasienter i FOLFIRINOX-gruppen enn i gemcitabingruppen en forringelse av livskvaliteten etter 6 måneder (31 % vs. 66 %, p ˂ .001). En mer detaljert analyse av livskvaliteten til pasientene i denne studien er publisert og viser at FOLFIRINOX opprettholdt og til og med forbedret livskvaliteten mer enn gemcitabin gjorde.

Basert på dataene ovenfor utformet etterforskerne denne fase to-studien av effekten og toksisiteten til FOFIRINOX-regimet i førstelinjebehandling for pasienter med avansert galleveiskreft. Hvis etterforskerne oppnådde oppmuntrende resultater, bør dette regimet sammenlignes med standardkombinasjonen av gemcitabin og cisplatin i fremtidige fase tre studier.