진행성 담도암의 1차 치료에서 주입 FOLFIRINOX의 시험 (FBI-TRAC)

담도 암종(BTC)은 간내 및 간외 담관과 담낭을 포함하는 담도 나무의 상피 세포에서 발생하는 침윤성 선암종입니다. BTC는 드문 종양으로 여겨지지만 전체 원발성 간암의 약 30%를 차지하며 발생률은 간세포암에 가깝습니다. 매년 영국에서 약 1200건, 미국에서 9000건의 새로운 사례가 진단됩니다. Saudi Cancer Registry는 1994년에서 ​​2009년 사이에 담낭암 911건, 간내 담관암 318건, 간외 담관암 574건을 보고했습니다. 불행하게도, 이러한 공격적인 종양으로 진단된 소수의 환자만이 초기 절제 가능한 단계에 존재하고, 근치적 수술에도 불구하고 질병 재발률이 높습니다.

진행성 담도암 환자의 예후는 좋지 않으며 지지 요법만 받는 환자의 평균 생존 기간은 짧습니다. 진행성 담도암의 경우 전신 화학 요법이 점점 더 많이 적용되고 있습니다. 진행성 췌장암 또는 담도암 환자 90명(담관암 환자 37명)을 플루오로우라실(FU) 기반 전신 화학요법 또는 최상의 지지요법 단독으로 무작위 배정한 임상시험에서 최상의 지지 요법 단독보다 화학 요법의 이점이 제안되었으며 평균 생존율은 화학 요법의 경우 6개월 대 최상의 지지 요법의 경우 2.5개월.

플루오로피리미딘, 젬시타빈, 시스플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한 다양한 약물이 BTC에서 활동을 입증했습니다. Eckel 등의 통합 분석. 2,810명의 환자를 대상으로 한 104건의 임상시험을 평가한 임상시험에서 백금 화합물과 결합된 젬시타빈을 진행성 담도암에 대한 화학요법의 임시 표준으로 확립했습니다.

51명의 환자에 대한 무작위 2상 연구에서 Kornek 등은 이전에 치료를 받지 않은 진행성 담도암 환자에서 젬시타빈 또는 카페시타빈과 병용한 미토마이신의 효능을 확립했습니다. 미토마이신과 카페시타빈은 우수한 완전 반응률(31% 대 20%), 무진행 생존 중앙값(5.3개월 대 4.2개월) 및 전체 생존(9.25개월 및 6.7개월)과 관련이 있었습니다. EORTC 40955 시험은 BTC 환자를 고용량 5FU 대 5-FU, 류코보린 및 시스플라틴의 조합으로 무작위 배정했습니다. 결과는 시스플라틴과 플루오로우라실이 전체 반응률(각각 19% 및 7.1%) 및 전체 생존(각각 8개월 및 5개월) 측면에서 고용량 플루오로우라실보다 활성이 높았지만 무진행 생존; 두 치료군(3.3개월)에서 비슷했습니다.

국소 진행성 또는 전이성 담관암종, 담낭암 또는 팽대부암 환자 410명을 등록한 무작위, 통제, 3상 ABC-02 연구에서 젬시타빈과 시스플라틴의 조합이 젬시타빈 단독에 비해 전체 및 무진행 생존을 30% 향상시키는 것으로 나타났습니다. 전체 생존 중앙값은 11.7개월 대 8.1개월(HR, 0.64; 95% 신뢰 구간, 0.52-0.80; p˂.001), 무진행 생존 기간은 8개월(HR, 0.51; 95% 신뢰 구간, 0.51-0.77; p˂.001), 둘 다 콤비네이션 부문에 찬성. 젬시타빈과 시스플라틴을 투여받은 그룹에서 호중구 감소증의 비율이 더 높았지만 두 팔 사이의 호중구 감소증 관련 감염 비율에는 유의한 차이가 없었습니다. Okusaka 등은 진행성 담도암 환자 84명을 대상으로 한 2상 무작위 연구에서도 비슷한 결과를 보고했습니다. 이러한 결과를 바탕으로 젬시타빈과 시스플라틴의 병용은 진행성 또는 전이성 담도암 환자의 1차 화학요법의 표준 치료로 간주됩니다.

삼중 약물 화학 요법은 또한 매우 적은 수의 환자에서 진행된 담도암 환자에게 효과적인 것으로 나타났습니다. 플루오로우라실, 류코보린 및 에토포사이드를 플루오로우라실 시스플라틴 및 에피루비신과 비교하여 평가한 3상 시험에서 진행성 담도암 환자의 전체 생존(각각 12개월 대 9개월)에 대해 유의하게 우수한 한 가지 요법이 나타나지 않았습니다. 시험은 그러한 차이를 감지하기에는 힘이 부족했습니다.

2상 시험에서 단클론 항표피 성장 인자 수용체 항체인 파니투무맙과 젬시타빈 및 이리노테칸의 조합은 진행성 담관암 환자에서 좋은 내약성과 함께 고무적인 효능을 보여 5개월 무진행 생존율이 69%였습니다. 중앙값 무진행생존기간과 전체생존기간은 각각 9.7개월과 12.9개월이었다.

전이성 췌장암 환자와 전신 상태가 양호한 환자를 대상으로 5-플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴 및 이리노테칸(FOLFIRINOX)의 조합을 젬시타빈 단독에 비해 평가한 무작위배정 3상 PRODIGE 시험의 결과는 PFS 중앙값(6.4개월 대 3.3개월; P˂ .001) 및 중간 OS(11.1개월 대 6.8개월; P˂ .001). 이러한 강력한 결과로 인해 국립종합암네트워크(NCCN) 및 기타 여러 학회는 FOLFIRINOX를 2011년 전이성 췌장암 환자의 1차 치료에 대한 범주 1 권장사항으로 우선적으로 추가했습니다.

그러나 FOLFIRINOX 요법의 독성에 대한 몇 가지 우려가 있습니다. PRODIGE 시험에서 젬시타빈 그룹보다 FOLFIRINOX 그룹에서 유의하게 더 큰 3등급 및 4등급 독성 비율 중 일부는 호중구감소증이 45.7%, 설사가 12.7%, 혈소판감소증이 9.1%, 감각신경병증이 9%였습니다.

높은 수준의 독성에도 불구하고 독성으로 인한 사망은 보고되지 않았습니다. 또한 PRODIGE 시험에서는 이러한 독성에도 불구하고 FOLFIRINOX 그룹에서 젬시타빈 그룹보다 적은 환자가 6개월에 삶의 질 저하를 경험했다고 판단했습니다(31% 대 66%,p ˂ .001). 이 시험에서 환자의 삶의 질에 대한 보다 상세한 분석이 발표되었으며 FOLFIRINOX가 젬시타빈보다 더 삶의 질을 유지하고 심지어 개선했음을 보여줍니다.

위의 데이터를 기반으로 연구자들은 진행성 담도암 환자를 위한 1차 치료에서 Fofirinox 요법의 효능 및 독성에 대한 이 2상 연구를 설계했습니다. 연구자가 고무적인 결과를 얻은 경우, 이 요법은 향후 3상 시험에서 젬시타빈과 시스플라틴의 표준 조합과 비교되어야 합니다.