Proef met infusie van FOLFIRINOX als eerstelijnsbehandeling van gevorderde galwegkanker (FBI-TRAC)

Galwegcarcinomen (BTC's) zijn invasieve adenocarcinomen die ontstaan ​​uit de epitheelcellen van de galboom, die bestaat uit intrahepatische en extrahepatische galwegen, en de galblaas. Hoewel BTC's als zeldzame tumoren worden beschouwd, vertegenwoordigen ze ongeveer 30% van de totale primaire leverkanker met een incidentie die dicht bij die van hepatocellulair carcinoom ligt. Jaarlijks worden ongeveer 1200 nieuwe gevallen in het Verenigd Koninkrijk en 9000 in de Verenigde Staten gediagnosticeerd. De Saudi Cancer Registry rapporteerde tussen 1994 en 2009 911 gevallen van galblaaskanker, 318 intrahepatische cholangiocarcinoom en 574 extrahepatische cholangiocarcinoom. Helaas presenteert slechts een minderheid van de patiënten met de diagnose van deze agressieve tumoren zich in een vroeg reseceerbaar stadium, en ondanks curatieve chirurgie zijn de percentages van recidief hoog.

De prognose van patiënten met galwegkanker in een gevorderd stadium is slecht en de mediane overleving voor degenen die alleen ondersteunende zorg ondergaan is kort. Systemische chemotherapie wordt steeds vaker toegepast bij gevorderde galwegkanker. Een voordeel van chemotherapie ten opzichte van alleen de beste ondersteunende zorg werd gesuggereerd in een studie waarbij 90 patiënten met gevorderde alvleesklier- of galkanker (37 met galwegkanker) willekeurig werden toegewezen aan op fluorouracil (FU) gebaseerde systemische chemotherapie of alleen de beste ondersteunende zorg met een mediane overleving van 6 maanden voor chemotherapie versus 2,5 maand voor de beste ondersteunende zorg.

Verschillende geneesmiddelen hebben activiteit aangetoond in BTC's, waaronder fluoropyrimidines, gemcitabine, cisplatine en oxaliplatine. Een gepoolde analyse van Eckel et al. dat 104 onderzoeken met 2810 patiënten evalueerde, heeft gemcitabine in combinatie met platinaverbindingen vastgesteld als de voorlopige standaard van chemotherapie bij gevorderde galwegkanker.

In een gerandomiseerde fase 2-studie met 51 patiënten hebben Kornek et al. de werkzaamheid vastgesteld van mitomycine in combinatie met gemcitabine of capecitabine bij niet eerder behandelde patiënten met galwegkanker in een gevorderd stadium. Mitomycine en capecitabine werden in verband gebracht met een superieur percentage complete respons (31% versus 20%), mediane progressievrije overleving (5,3 maanden versus 4,2 maanden) en algehele overleving (9,25 maanden en 6,7 maanden). De EORTC 40955-studie randomiseerde patiënten met BTC's naar een hoge dosis 5FU versus een combinatie van 5-FU, Leucovorine en cisplatine. De resultaten toonden aan dat cisplatine en fluorouracil actiever waren dan hooggedoseerde fluorouracil in termen van algemene responspercentages (respectievelijk 19% en 7,1%) en totale overleving (respectievelijk 8 maanden en 5 maanden), maar progressievrije overleving; was vergelijkbaar in beide behandelingsarmen (3,3 maanden).

De gerandomiseerde, gecontroleerde fase drie ABC-02-studie, waaraan 410 patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom, galblaaskanker of ampullaire kanker deelnamen, toonde aan dat de combinatie van gemcitabine en cisplatine de algehele en progressievrije overleving met 30% verbeterde ten opzichte van alleen gemcitabine. De mediane totale overleving was 11,7 maanden versus 8,1 maanden (HR, 0,64; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,52-0,80; p˂.001), en de progressievrije overleving was 8 maanden (HR, 0,51; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,51-0,77; p˂.001), beide in het voordeel van de combinatiearm. Hoewel het aantal neutropenie hoger was in de groep die gemcitabine en cisplatine kreeg, was er geen significant verschil in het aantal met neutropenie geassocieerde infecties tussen de 2 armen. Okusaka et al rapporteerden ook vergelijkbare bevindingen in een fase twee gerandomiseerde studie van 84 patiënten met gevorderde galwegkanker. Op basis van deze resultaten wordt de combinatie van gemcitabine en cisplatine beschouwd als de standaardbehandeling voor eerstelijns chemotherapie voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde galwegkanker.

Drievoudige chemotherapieschema's zijn ook effectief gebleken bij patiënten met gevorderde galwegkanker, zij het bij een zeer klein aantal patiënten. De fase drie-studie waarin fluorouracil, leucovorine en etoposide versus fluorouracil cisplatine en epirubicine werden geëvalueerd, toonde niet aan dat één regime significant superieur was met betrekking tot de algehele overleving (respectievelijk 12 maanden versus 9 maanden) bij patiënten met gevorderde galwegkanker, hoewel de proef had te weinig power om zo'n verschil te detecteren.

In een fase 2-studie toonde de combinatie panitumumab, een monoklonaal anti-epidermale groeifactorreceptor-antilichaam, met gemcitabine en irinotecan bemoedigende werkzaamheid en werd goed verdragen door patiënten met gevorderd cholangiocarcinoom, met een progressievrije overlevingskans van 5 maanden van 69%. De mediaan progressievrije overleving en totale overleving waren respectievelijk 9,7 maanden en 12,9 maanden.

De resultaten van de gerandomiseerde fase drie PRODIGE-studie ter evaluatie van de combinatie van 5-fluorouracil, leucovorine, oxaliplatine en irinotecan (FOLFIRINOX) versus alleen gemcitabine bij patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker en een goede prestatiestatus toonden dramatische verbeteringen in beide mediane PFS (6,4 versus 3,3 maanden; P˂ 0,001) en mediane OS (11,1 maanden versus 6,8 maanden; P˂ 0,001). Vanwege deze sterke resultaten hebben het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en vele andere verenigingen FOLFIRINOX in 2011 toegevoegd als voorkeurscategorie 1-aanbeveling voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met een goede prestatiestatus met gemetastaseerde pancreaskanker.

Er zijn echter enkele zorgen over de toxiciteit van het FOLFIRINOX-regime. In de PRODIGE-studie waren enkele graad 3- en 4-toxiciteitspercentages die significant hoger waren in de FOLFIRINOX-groep dan in de gemcitabine-groep 45,7% voor neutropenie, 12,7% voor diarree en 9,1% voor trombocytopenie en 9% voor sensorische neuropathie.

Ondanks de hoge toxiciteit zijn er geen toxische sterfgevallen gemeld. Bovendien stelde de PRODIGE-studie vast dat, ondanks deze toxiciteit, minder patiënten in de FOLFIRINOX-groep dan in de gemcitabine-groep na 6 maanden een verslechtering van hun kwaliteit van leven ervoeren (31% vs. 66%, p ˂ 0,001). Een meer gedetailleerde analyse van de kwaliteit van leven van patiënten in deze studie is gepubliceerd en toont aan dat FOLFIRINOX de kwaliteit van leven handhaafde en zelfs verbeterde, meer dan gemcitabine.

Op basis van bovenstaande gegevens hebben de onderzoekers deze fase twee-studie opgezet naar de werkzaamheid en toxiciteit van het FOFIRINOX-regime bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde galwegkanker. Als de onderzoekers bemoedigende resultaten bereiken, moet dit regime in toekomstige fase drie-onderzoeken worden vergeleken met de standaardcombinatie van gemcitabine en cisplatine.