Prova di FOLFIRINOX infusionale nel trattamento di prima linea dei tumori avanzati delle vie biliari (FBI-TRAC)

I carcinomi delle vie biliari (BTC) sono adenocarcinomi invasivi che derivano dalle cellule epiteliali dell'albero biliare, che comprende i dotti biliari intraepatici ed extraepatici e la cistifellea. Anche se i BTC sono considerati tumori rari, rappresentano circa il 30% del totale dei tumori primari del fegato con un tasso di incidenza vicino a quello del carcinoma epatocellulare. Ogni anno vengono diagnosticati circa 1200 nuovi casi nel Regno Unito e 9000 negli Stati Uniti. Il Registro Tumori Saudita ha riportato 911 casi di cancro alla cistifellea, 318 colangiocarcinomi intraepatici e 574 colangiocarcinomi extraepatici tra il 1994 e il 2009. Sfortunatamente, solo una minoranza di pazienti con diagnosi di questi tumori aggressivi presenta uno stadio precoce resecabile e i tassi di recidiva della malattia sono elevati nonostante la chirurgia con intento curativo

La prognosi dei pazienti con tumori avanzati delle vie biliari è scarsa e la sopravvivenza mediana per coloro che si sottopongono alla sola terapia di supporto è breve. La chemioterapia sistemica viene sempre più applicata nei casi di tumori avanzati delle vie biliari. Un beneficio della chemioterapia rispetto alla sola migliore terapia di supporto è stato suggerito in uno studio che ha assegnato in modo casuale 90 pazienti con carcinoma pancreatico o biliare avanzato (37 con carcinoma del dotto biliare) alla chemioterapia sistemica a base di fluorouracile (FU) o alla sola migliore terapia di supporto con una sopravvivenza mediana di 6 mesi per la chemioterapia rispetto a 2,5 mesi per la migliore terapia di supporto.

Diversi farmaci hanno dimostrato attività nei BTC, tra cui fluoropirimidine, gemcitabina, cisplatino e oxaliplatino. Un'analisi aggregata di Eckel et al. che ha valutato 104 studi con 2810 pazienti, ha stabilito che la gemcitabina combinata con composti di platino è lo standard provvisorio della chemioterapia nel carcinoma avanzato delle vie biliari.

In uno studio randomizzato di fase due su 51 pazienti, Kornek et al, ha stabilito l'efficacia della mitomicina in combinazione con gemcitabina o capecitabina in pazienti precedentemente non trattati con tumori avanzati delle vie biliari. Mitomicina e capecitabina erano associate a un tasso di risposta completa superiore (31% vs 20%), sopravvivenza libera da progressione mediana (5,3 mesi vs 4,2 mesi) e sopravvivenza globale (9,25 mesi e 6,7 mesi). Lo studio EORTC 40955 ha randomizzato i pazienti con BTC a dosi elevate di 5FU rispetto alla combinazione di 5-FU, leucovorin e cisplatino. I risultati hanno mostrato che il cisplatino e il fluorouracile erano più attivi del fluorouracile ad alte dosi in termini di tassi di risposta globale (19% e 7,1%, rispettivamente) e sopravvivenza globale (8 mesi e 5 mesi, rispettivamente), ma sopravvivenza libera da progressione; era simile in entrambi i bracci di trattamento (3,3 mesi).

Lo studio randomizzato, controllato, di fase tre ABC-02, che ha arruolato 410 pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico, carcinoma della cistifellea o carcinoma ampollare, ha dimostrato che la combinazione di gemcitabina e cisplatino ha migliorato la sopravvivenza complessiva e libera da progressione del 30% rispetto alla sola gemcitabina. La sopravvivenza globale mediana è stata di 11,7 mesi vs 8,1 mesi (HR, 0,64; intervallo di confidenza al 95%, 0,52-0,80; p˂.001) e la sopravvivenza libera da progressione è stata di 8 mesi (HR, 0,51; intervallo di confidenza al 95%, 0,51-0,77; p˂.001), entrambi a favore del braccio combinato. Sebbene il tasso di neutropenia fosse più alto nel gruppo trattato con gemcitabina e cisplatino, non vi era alcuna differenza significativa nel tasso di infezioni associate alla neutropenia tra i 2 bracci. Okusaka et al hanno anche riportato risultati simili in uno studio randomizzato di fase due su 84 pazienti con tumori avanzati delle vie biliari. Sulla base di questi risultati, la combinazione di gemcitabina e cisplatino è considerata lo standard di cura per la chemioterapia di prima linea per i pazienti con tumori delle vie biliari avanzati o metastatici.

Anche i regimi chemioterapici a triplo farmaco si sono dimostrati efficaci nei pazienti con tumori avanzati delle vie biliari, sebbene in un numero molto limitato di pazienti. Lo studio di fase tre che ha valutato fluorouracile, leucovorin ed etoposide rispetto a fluorouracile cisplatino ed epirubicina non ha mostrato un regime significativamente superiore rispetto alla sopravvivenza globale (12 mesi vs. 9 mesi, rispettivamente) nei pazienti con tumori avanzati delle vie biliari, sebbene il processo era sottodimensionato per rilevare una tale differenza.

In uno studio di fase due, la combinazione panitumumab, un anticorpo monoclonale anti-recettore del fattore di crescita epidermico, con gemcitabina e irinotecan ha mostrato un'efficacia incoraggiante con buona tollerabilità nei pazienti con colangiocarcinoma avanzato, con un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 5 mesi del 69%. La mediana la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 9,7 mesi e 12,9 mesi.

I risultati dello studio randomizzato di fase 3 PRODIGE che ha valutato la combinazione di 5-Fluorouracile, Leucovorin, oxaliplatino e Irinotecan (FOLFIRINOX) rispetto alla sola gemcitabina in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico e buon performance status hanno mostrato notevoli miglioramenti sia nella PFS mediana (6,4 vs 3,3 mesi; P˂ .001) e OS mediana (11,1 mesi contro 6,8 mesi; P˂ .001). A causa di questi ottimi risultati, nel 2011 la rete nazionale globale per il cancro (NCCN) e molte altre società hanno aggiunto FOLFIRINOX come raccomandazione preferita di categoria 1 per il trattamento di prima linea di pazienti con un buon performance status con carcinoma pancreatico metastatico.

Vi sono, tuttavia, alcune preoccupazioni circa la tossicità del regime FOLFIRINOX. Nello studio PRODIGE, alcuni dei tassi di tossicità di grado 3 e 4 che erano significativamente maggiori nel gruppo FOLFIRINOX rispetto al gruppo gemcitabina erano del 45,7% per la neutropenia, del 12,7% per la diarrea, del 9,1% per la trombocitopenia e del 9% per la neuropatia sensoriale.

Nonostante gli alti livelli di tossicità, non sono stati segnalati decessi tossici. Inoltre, lo studio PRODIGE ha stabilito che, nonostante questa tossicità, un minor numero di pazienti nel gruppo FOLFIRINOX rispetto al gruppo gemcitabina ha sperimentato un peggioramento della qualità della vita a 6 mesi (31% vs. 66%, p ˂ 0,001). È stata pubblicata un'analisi più dettagliata della qualità della vita dei pazienti in questo studio e mostra che FOLFIRINOX ha mantenuto e persino migliorato la qualità della vita più di gemcitabina.

Sulla base dei dati di cui sopra, i ricercatori hanno progettato questo studio di fase due sull'efficacia e la tossicità del regime FOFIRINOX nel trattamento di prima linea per i pazienti con tumori avanzati delle vie biliari. Se i ricercatori hanno ottenuto risultati incoraggianti, questo regime dovrebbe essere confrontato con la combinazione standard di gemcitabina e cisplatino nei futuri studi di fase tre.