Försök med infusionsbaserad FOLFIRINOX i första linjens behandling av avancerad gallvägscancer (FBI-TRAC)

Gallvägskarcinom (BTC) är invasiva adenokarcinom som uppstår från epitelcellerna i gallträdet, som omfattar intrahepatiska och extrahepatiska gallgångar, och gallblåsan. Även om BTC anses vara sällsynta tumörer, representerar de cirka 30 % av de totala primära levercancersjukdomarna med en incidensgrad nära den för hepatocellulärt karcinom. Cirka 1200 nya fall i Storbritannien och 9000 i USA diagnostiseras årligen. Det saudiska cancerregistret rapporterade 911 fall av gallblåscancer, 318 intrahepatiska kolangiokarcinom och 574 extrahepatiska kolangiokarcinom mellan 1994 och 2009. Tyvärr uppträder endast en minoritet av patienter som diagnostiserats med dessa aggressiva tumörer i ett tidigt resecerbart skede, och återfallsfrekvensen av sjukdomar är hög trots kirurgiskt ingrepp.

Prognosen för patienter med avancerad gallvägscancer är dålig och medianöverlevnaden för dem som endast genomgår stödbehandling är kort. Systemisk kemoterapi används i allt större utsträckning vid avancerad gallvägscancer. En fördel för kemoterapi framför enbart bästa stödjande vård föreslogs i en studie som slumpmässigt tilldelade 90 patienter med avancerad pankreascancer eller gallvägscancer (37 med gallvägscancer) till fluorouracil (FU)-baserad systemisk kemoterapi eller enbart bästa stödjande vård med medianöverlevnad av 6 månader för kemoterapi mot 2,5 månader för bästa stödjande vård.

Olika läkemedel har visat aktivitet i BTC, inklusive fluoropyrimidiner, gemcitabin, cisplatin och oxaliplatin. En samlad analys från Eckel et al. som utvärderade 104 studier med 2810 patienter, har etablerat gemcitabin i kombination med platinaföreningar som den provisoriska standarden för kemoterapi vid avancerad gallvägscancer.

I en randomiserad fas två-studie av 51 patienter fastställde Kornek et al effekten av mitomycin i kombination med gemcitabin eller capecitabin hos tidigare obehandlade patienter med avancerad gallvägscancer. Mitomycin och capecitabin associerades med överlägsen fullständig svarsfrekvens (31 % mot 20 %), median progressionsfri överlevnad (5,3 månader mot 4,2 månader) och total överlevnad (9,25 månader och 6,7 månader). EORTC 40955-studien randomiserade patienter med BTC till högdos 5FU jämfört med kombination av 5-FU, Leucovorin och cisplatin. Resultaten visade att cisplatin och fluorouracil var mer aktiva än högdos fluorouracil vad gäller totala svarsfrekvenser (19 % respektive 7,1 %) och total överlevnad (8 månader respektive 5 månader), men progressionsfri överlevnad; var liknande i båda behandlingsarmarna (3,3 månader).

Den randomiserade, kontrollerade, fas tre ABC-02-studien, som inkluderade 410 patienter med lokalt avancerat eller metastaserande kolangiokarcinom, gallblåscancer eller ampulär cancer, visade att kombinationen av gemcitabin och cisplatin förbättrade den totala och progressionsfria överlevnaden med 30 % jämfört med enbart gemcitabin. Medianöverlevnaden var 11,7 månader mot 8,1 månader (HR, 0,64; 95 % konfidensintervall, 0,52-0,80; p˂.001), och progressionsfri överlevnad var 8 månader (HR, 0,51; 95 % konfidensintervall, 0,51-0,77; p˂.001), båda till förmån för kombinationsarmen. Även om frekvensen av neutropeni var högre i gruppen som fick gemcitabin och cisplatin, fanns det ingen signifikant skillnad i frekvensen av neutropeniassocierade infektioner mellan de två armarna. Okusaka et al rapporterade också liknande fynd i en randomiserad fas två-studie av 84 patienter med avancerad gallvägscancer. Baserat på dessa resultat anses kombinationen av gemcitabin och cisplatin vara standardvården för första linjens kemoterapi för patienter med avancerad eller metastaserad gallvägscancer.

Trippelläkemedelskemoterapiregimer har också visat sig vara effektiva hos patienter med avancerad gallvägscancer, om än hos ett mycket litet antal patienter. Fas tre-studien som utvärderade fluorouracil, leukovorin och etoposid jämfört med fluorouracil-cisplatin och epirubicin visade inte att en regim var signifikant överlägsen med avseende på total överlevnad (12 månader respektive 9 månader) hos patienter med avancerad gallvägscancer, även om rättegången var undermakt att upptäcka en sådan skillnad.

I en fas två-studie visade kombinationen panitumumab, en monoklonal anti-epidermal tillväxtfaktorreceptorantikropp, med gemcitabin och irinotekan uppmuntrande effekt med god tolerabilitet hos patienter med avancerad kolangiokarcinom, med en 5-månaders progressionsfri överlevnad på 69%. Medianen. progressionsfri överlevnad och total överlevnad var 9,7 månader respektive 12,9 månader.

Resultat från den randomiserade fas tre PRODIGE-studien som utvärderade kombinationen av 5-Fluorouracil, Leucovorin, oxaliplatin och Irinotecan (FOLFIRINOX) jämfört med enbart gemcitabin hos patienter med metastaserad pankreascancer och god prestationsstatus visade dramatiska förbättringar i både median PFS (6,4 månader jämfört med 3; P˂ 0,001) och median OS (11,1 månader mot 6,8 månader; P˂ 0,001). På grund av dessa starka resultat lade National Comprehensive Cancer Network (NCCN) och många andra föreningar till FOLFIRINOX som en föredragen kategori 1-rekommendation för förstahandsbehandling av patienter med god prestationsstatus med metastaserad pankreascancer 2011.

Det finns dock vissa farhågor om toxiciteten av FOLFIRINOX-regimen. I PRODIGE-studien var några av grad 3 och 4 toxicitetsfrekvenser som var signifikant högre i FOLFIRINOX-gruppen än i gemcitabingruppen 45,7 % för neutropeni, 12,7 % för diarré och 9,1 % för trombocytopeni och 9 % för sensorisk neuropati.

Trots de höga nivåerna av toxicitet har inga giftiga dödsfall rapporterats. Dessutom fastställde PRODIGE-studien att, trots denna toxicitet, färre patienter i FOLFIRINOX-gruppen än i gemcitabingruppen upplevde en försämring av sin livskvalitet efter 6 månader (31 % vs. 66 %, p ˂ .001). En mer detaljerad analys av patienters livskvalitet i denna studie har publicerats och visar att FOLFIRINOX bibehöll och till och med förbättrade livskvaliteten mer än vad gemcitabin gjorde.

Baserat på ovanstående data utformade utredarna denna fas två-studie av effekten och toxiciteten av FOFIRINOX-regimen i förstahandsbehandling för patienter med avancerad gallvägscancer. Om utredarna uppnådde uppmuntrande resultat, bör denna regim sedan jämföras med standardkombinationen av gemcitabin och cisplatin i framtida fas tre-studier.