Studie mit Infusions-FOLFIRINOX in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Gallengangskrebs (FBI-TRAC)

Gallenwegskarzinome (BTCs) sind invasive Adenokarzinome, die aus den Epithelzellen des Gallenbaums, der intrahepatische und extrahepatische Gallengänge umfasst, und der Gallenblase entstehen. Obwohl BTCs als seltene Tumore gelten, machen sie etwa 30 % aller primären Leberkrebserkrankungen aus, mit einer Inzidenzrate, die der des hepatozellulären Karzinoms nahe kommt. Jährlich werden etwa 1200 neue Fälle im Vereinigten Königreich und 9000 in den Vereinigten Staaten diagnostiziert. Das saudische Krebsregister meldete zwischen 1994 und 2009 911 Fälle von Gallenblasenkrebs, 318 Fälle von intrahepatischem Cholangiokarzinom und 574 Fälle von extrahepatischem Cholangiokarzinom. Leider stellt sich nur eine Minderheit der mit diesen aggressiven Tumoren diagnostizierten Patienten in einem frühen resezierbaren Stadium vor, und die Rezidivraten der Krankheit sind trotz kurativ beabsichtigter Operation hoch

Die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs ist schlecht und die mediane Überlebenszeit für diejenigen, die sich nur einer unterstützenden Behandlung unterziehen, ist kurz. Systemische Chemotherapie wird zunehmend bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs eingesetzt. In einer Studie, in der 90 Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsen- oder Gallengangskrebs (37 mit Gallengangskrebs) randomisiert einer Fluorouracil (FU)-basierten systemischen Chemotherapie oder bester unterstützender Therapie allein zugeteilt wurden, wurde ein Vorteil der Chemotherapie gegenüber der besten unterstützenden Behandlung allein mit einer medianen Überlebenszeit von 6 Monate für die Chemotherapie gegenüber 2,5 Monaten für die beste unterstützende Behandlung.

Verschiedene Medikamente haben Aktivität in BTCs gezeigt, darunter Fluorpyrimidine, Gemcitabin, Cisplatin und Oxaliplatin. Eine gepoolte Analyse von Eckel et al. die 104 Studien mit 2810 Patienten auswertete, hat Gemcitabin in Kombination mit Platinverbindungen als vorläufigen Standard der Chemotherapie bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs etabliert.

In einer randomisierten Phase-2-Studie mit 51 Patienten stellten Kornek et al. die Wirksamkeit von Mitomycin in Kombination mit Gemcitabin oder Capecitabin bei zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs fest. Mitomycin und Capecitabin waren mit einer überlegenen vollständigen Ansprechrate (31 % gegenüber 20 %), einem medianen progressionsfreien Überleben (5,3 Monate gegenüber 4,2 Monaten) und einem Gesamtüberleben (9,25 Monate und 6,7 Monate) verbunden. Die Studie EORTC 40955 randomisierte Patienten mit BTCs für hochdosiertes 5FU vs. Kombination aus 5-FU, Leucovorin und Cisplatin. Die Ergebnisse zeigten, dass Cisplatin und Fluorouracil in Bezug auf die Gesamtansprechraten (19 % bzw. 7,1 %) und das Gesamtüberleben (8 Monate bzw. 5 Monate), aber progressionsfreies Überleben wirksamer waren als hochdosiertes Fluorouracil; war in beiden Behandlungsarmen ähnlich (3,3 Monate).

Die randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie ABC-02, an der 410 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom, Gallenblasenkrebs oder Ampullenkrebs teilnahmen, zeigte, dass die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben um 30 % gegenüber Gemcitabin allein verbesserte. Das mediane Gesamtüberleben betrug 11,7 Monate vs. 8,1 Monate (HR 0,64; 95 % Konfidenzintervall 0,52–0,80; p˂.001) und das progressionsfreie Überleben betrug 8 Monate (HR, 0,51; 95 % Konfidenzintervall, 0,51–0,77; p˂.001), beide zugunsten des Kombinationsarms. Obwohl die Neutropenierate in der Gruppe höher war, die Gemcitabin und Cisplatin erhielt, gab es zwischen den beiden Armen keinen signifikanten Unterschied in der Rate der Neutropenie-assoziierten Infektionen. Okusaka et al. berichteten auch über ähnliche Ergebnisse in einer randomisierten Phase-II-Studie mit 84 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs der Gallenwege. Basierend auf diesen Ergebnissen wird die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin als Behandlungsstandard für die Erstlinien-Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Gallengangskrebs angesehen.

Chemotherapieschemata mit drei Arzneimitteln haben sich auch bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs als wirksam erwiesen, wenn auch bei einer sehr kleinen Anzahl von Patienten. Die Phase-3-Studie, in der Fluorouracil, Leucovorin und Etoposid im Vergleich zu Fluorouracil, Cisplatin und Epirubicin untersucht wurden, zeigte jedoch keine signifikante Überlegenheit eines Regimes in Bezug auf das Gesamtüberleben (12 Monate gegenüber 9 Monaten) bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs Die Studie war zu schwach, um einen solchen Unterschied festzustellen.

In einer Phase-2-Studie zeigte die Kombination von Panitumumab, einem monoklonalen Anti-Epidermal-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper, mit Gemcitabin und Irinotecan eine ermutigende Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem Cholangiokarzinom mit einer 5-monatigen progressionsfreien Überlebensrate von 69 %. Der Median Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben betrugen 9,7 Monate bzw. 12,9 Monate.

Die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie PRODIGE zur Bewertung der Kombination von 5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin und Irinotecan (FOLFIRINOX) im Vergleich zu Gemcitabin allein bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs und gutem Leistungsstatus zeigten dramatische Verbesserungen sowohl des medianen PFS (6,4 vs. 3,3 Monate; P˂ 0,001) und medianes OS (11,1 Monate vs. 6,8 Monate; P˂ 0,001). Aufgrund dieser starken Ergebnisse haben das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und viele andere Gesellschaften FOLFIRINOX im Jahr 2011 als bevorzugte Empfehlung der Kategorie 1 für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit gutem Leistungsstatus und metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs hinzugefügt.

Es gibt jedoch einige Bedenken hinsichtlich der Toxizität des FOLFIRINOX-Regimes. In der PRODIGE-Studie betrugen einige der Grad-3- und Grad-4-Toxizitätsraten, die in der FOLFIRINOX-Gruppe signifikant höher waren als in der Gemcitabin-Gruppe, 45,7 % für Neutropenie, 12,7 % für Durchfall und 9,1 % für Thrombozytopenie und 9 % für sensorische Neuropathie.

Trotz der hohen Toxizität wurden keine toxischen Todesfälle gemeldet. Darüber hinaus stellte die PRODIGE-Studie fest, dass trotz dieser Toxizität weniger Patienten in der FOLFIRINOX-Gruppe als in der Gemcitabin-Gruppe eine Verschlechterung ihrer Lebensqualität nach 6 Monaten erlebten (31 % vs. 66 %, p ˂ 0,001). Eine detailliertere Analyse der Lebensqualität der Patienten in dieser Studie wurde veröffentlicht und zeigt, dass FOLFIRINOX die Lebensqualität mehr aufrechterhielt und sogar verbesserte als Gemcitabin.

Basierend auf den oben genannten Daten entwarfen die Prüfärzte diese Phase-2-Studie zur Wirksamkeit und Toxizität des FOFIRINOX-Regimes in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs. Wenn die Forscher ermutigende Ergebnisse erzielten, sollte dieses Regime in zukünftigen Phase-3-Studien mit der Standardkombination aus Gemcitabin und Cisplatin verglichen werden.