Badanie infuzyjnego FOLFIRINOX w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka dróg żółciowych (FBI-TRAC)

Raki dróg żółciowych (BTC) to inwazyjne gruczolakoraki wywodzące się z komórek nabłonka dróg żółciowych, które obejmują wewnątrzwątrobowe i zewnątrzwątrobowe drogi żółciowe oraz pęcherzyk żółciowy. Chociaż BTC są uważane za rzadkie nowotwory, stanowią około 30% wszystkich pierwotnych raków wątroby, a częstość występowania jest zbliżona do raka wątrobowokomórkowego. Rocznie diagnozuje się około 1200 nowych przypadków w Wielkiej Brytanii i 9000 w Stanach Zjednoczonych. Saudyjski Rejestr Nowotworów odnotował 911 przypadków raka pęcherzyka żółciowego, 318 wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych i 574 pozawątrobowego raka dróg żółciowych w latach 1994-2009. Niestety, tylko mniejszość pacjentów, u których zdiagnozowano te agresywne guzy, jest obecna we wczesnym stadium resekcyjnym, a odsetek nawrotów choroby jest wysoki pomimo operacji z zamiarem wyleczenia

Rokowanie pacjentów z zaawansowanymi nowotworami dróg żółciowych jest złe, a mediana przeżycia osób poddawanych wyłącznie leczeniu wspomagającemu jest krótka. Chemioterapia systemowa jest coraz częściej stosowana w przypadkach zaawansowanych nowotworów dróg żółciowych. W badaniu, w którym losowo przydzielono 90 pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki lub dróg żółciowych (37 z rakiem dróg żółciowych) do chemioterapii ogólnoustrojowej opartej na fluorouracylu (FU) lub samego najlepszego leczenia podtrzymującego, z medianą przeżycia 6 miesięcy w przypadku chemioterapii w porównaniu do 2,5 miesiąca w przypadku najlepszej opieki podtrzymującej.

Różne leki wykazały aktywność w BTC, w tym fluoropirymidyny, gemcytabinę, cisplatynę i oksaliplatynę. Zbiorcza analiza Eckela i in. który ocenił 104 badania z udziałem 2810 pacjentów, ustalił połączenie gemcytabiny ze związkami platyny jako tymczasowy standard chemioterapii w zaawansowanym raku dróg żółciowych.

W randomizowanym badaniu drugiej fazy z udziałem 51 pacjentów Kornek i wsp. ustalili skuteczność mitomycyny w skojarzeniu z gemcytabiną lub kapecytabiną u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych. Mitomycyna i kapecytabina wiązały się z wyższym odsetkiem całkowitych odpowiedzi (31% vs 20%), medianą przeżycia wolnego od progresji choroby (5,3 miesiąca vs 4,2 miesiąca) i całkowitym przeżyciem (9,25 miesiąca i 6,7 miesiąca). W badaniu EORTC 40955 pacjenci z BTC zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dużą dawkę 5FU w porównaniu z kombinacją 5-FU, leukoworyny i cisplatyny. Wyniki wykazały, że cisplatyna i fluorouracyl były bardziej aktywne niż duże dawki fluorouracylu pod względem całkowitego wskaźnika odpowiedzi (odpowiednio 19% i 7,1%) i całkowitego przeżycia (odpowiednio 8 miesięcy i 5 miesięcy), ale przeżycia wolnego od progresji choroby; był podobny w obu ramionach leczenia (3,3 miesiąca).

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy III ABC-02, do którego włączono 410 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, rakiem pęcherzyka żółciowego lub rakiem bańki, wykazano, że połączenie gemcytabiny i cisplatyny poprawia przeżycie całkowite i wolne od progresji choroby o 30% w porównaniu z samą gemcytabiną. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 11,7 miesiąca w porównaniu z 8,1 miesiąca (HR 0,64; 95% przedział ufności 0,52-0,80; p˂.001), a czas przeżycia bez progresji wyniósł 8 miesięcy (HR, 0,51; 95% przedział ufności, 0,51-0,77; p˂.001), obie na korzyść ramienia kombinowanego. Chociaż częstość występowania neutropenii była większa w grupie otrzymującej gemcytabinę i cisplatynę, nie było istotnej różnicy w częstości zakażeń związanych z neutropenią między obiema grupami. Okusaka i wsp. zgłosili również podobne wyniki w randomizowanym badaniu drugiej fazy z udziałem 84 pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych. Na podstawie tych wyników połączenie gemcytabiny i cisplatyny jest uważane za standard postępowania w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych.

Wykazano również, że schematy chemioterapii trójlekowej są skuteczne u pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych, chociaż u bardzo małej liczby pacjentów. Badanie III fazy, w którym oceniano fluorouracyl, leukoworynę i etopozyd w porównaniu z fluorouracylem, cisplatyną i epirubicyną, nie wykazało znamiennej przewagi jednego schematu w odniesieniu do przeżycia całkowitego (odpowiednio 12 miesięcy vs. 9 miesięcy) u pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych, chociaż próba była zbyt słaba, aby wykryć taką różnicę.

W badaniu drugiej fazy skojarzenie panitumumabu, monoklonalnego przeciwciała przeciw receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu, z gemcytabiną i irynotekanem wykazało zachęcającą skuteczność i dobrą tolerancję u pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych, z 5-miesięcznym wskaźnikiem przeżycia wolnego od progresji wynoszącym 69%. Mediana przeżycie wolne od progresji choroby i przeżycie całkowite wyniosły odpowiednio 9,7 miesiąca i 12,9 miesiąca.

Wyniki randomizowanego badania fazy trzeciej PRODIGE oceniającego połączenie 5-fluorouracylu, leukoworyny, oksaliplatyny i irynotekanu (FOLFIRINOX) w porównaniu z samą gemcytabiną u pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami i dobrym stanem sprawności wykazały radykalną poprawę obu median PFS (6,4 vs 3,3 miesiąca; P˂ 0,001) i mediana OS (11,1 miesiąca vs. 6,8 miesiąca; P˂ 0,001). Ze względu na te dobre wyniki w 2011 roku Krajowa Kompleksowa Sieć Onkologiczna (NCCN) i wiele innych towarzystw dodało FOLFIRINOX jako preferowaną rekomendację kategorii 1 do leczenia pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki w dobrym stanie ogólnym.

Istnieją jednak pewne obawy dotyczące toksyczności schematu FOLFIRINOX. W badaniu PRODIGE niektóre wskaźniki toksyczności 3. i 4. stopnia, które były znacznie większe w grupie FOLFIRINOX niż w grupie otrzymującej gemcytabinę, wynosiły 45,7% dla neutropenii, 12,7% dla biegunki, 9,1% dla trombocytopenii i 9% dla neuropatii czuciowej.

Pomimo wysokiego poziomu toksyczności nie zgłoszono żadnych toksycznych zgonów. Ponadto badanie PRODIGE wykazało, że pomimo tej toksyczności mniej pacjentów w grupie FOLFIRINOX niż w grupie gemcytabiny doświadczyło pogorszenia jakości życia po 6 miesiącach (31% vs. 66%, p 0,001). Opublikowano bardziej szczegółową analizę jakości życia pacjentów biorących udział w tym badaniu, z której wynika, że ​​FOLFIRINOX utrzymywał, a nawet poprawiał jakość życia bardziej niż gemcytabina.

Na podstawie powyższych danych badacze zaprojektowali badanie drugiej fazy dotyczące skuteczności i toksyczności schematu FOFIRINOX w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanymi nowotworami dróg żółciowych. Jeśli badacze osiągnęli zachęcające wyniki, ten schemat należy następnie porównać ze standardową kombinacją gemcytabiny i cisplatyny w przyszłych badaniach fazy trzeciej.