Forsøg med infusions-FOLFIRINOX i førstelinjebehandling af avanceret galdevejskræft (FBI-TRAC)

Galdevejskarcinomer (BTC'er) er invasive adenokarcinomer, der opstår fra galdetræets epitelceller, som omfatter intrahepatiske og ekstrahepatiske galdegange, og galdeblæren. Selvom BTC'er betragtes som sjældne tumorer, repræsenterer de omkring 30% af de samlede primære leverkræftformer med en incidensrate tæt på den for hepatocellulært karcinom. Ca. 1200 nye tilfælde i Storbritannien og 9000 i USA diagnosticeres årligt. Det saudiske kræftregister rapporterede 911 tilfælde af galdeblærekræft, 318 intrahepatisk kolangiocarcinom og 574 ekstrahepatisk kolangiocarcinom mellem 1994 og 2009. Desværre er kun et mindretal af patienter diagnosticeret med disse aggressive tumorer til stede på et tidligt resecerbart stadium, og sygdomstilbagefaldsraten er høj på trods af kurativ operation

Prognosen for patienter med fremskreden galdevejskræft er dårlig, og median overlevelse for dem, der gennemgår understøttende behandling alene, er kort. Systemisk kemoterapi anvendes i stigende grad i tilfælde af fremskreden galdevejskræft. En fordel for kemoterapi i forhold til den bedste understøttende behandling alene blev foreslået i et forsøg, der tilfældigt tildelte 90 patienter med fremskreden bugspytkirtel- eller galdevejskræft (37 med galdevejskræft) til fluorouracil (FU)-baseret systemisk kemoterapi eller bedste støttende behandling alene med median overlevelse på 6 måneder for kemoterapi versus 2,5 måneder for den bedste støttende behandling.

Forskellige lægemidler har vist aktivitet i BTC'er, herunder fluoropyrimidiner, gemcitabin, cisplatin og oxaliplatin. En samlet analyse fra Eckel et al. der evaluerede 104 forsøg med 2810 patienter, har etableret gemcitabin kombineret med platinforbindelser som den foreløbige standard for kemoterapi ved fremskreden galdevejskræft.

I et randomiseret fase to-studie af 51 patienter, har Kornek et al., fastslået effekten af ​​mitomycin i kombination med gemcitabin eller capecitabin hos tidligere ubehandlede patienter med fremskreden galdevejskræft. Mitomycin og capecitabin var forbundet med overlegen komplet responsrate (31 % vs 20 %), median progressionsfri overlevelse (5,3 måneder vs 4,2 måneder) og samlet overlevelse (9,25 måneder og 6,7 måneder). EORTC 40955-studiet randomiserede patienter med BTC'er til højdosis 5FU versus kombination af 5-FU, Leucovorin og cisplatin. Resultaterne viste, at cisplatin og fluorouracil var mere aktive end højdosis fluorouracil med hensyn til samlede responsrater (henholdsvis 19 % og 7,1 %) og samlet overlevelse (henholdsvis 8 måneder og 5 måneder), men progressionsfri overlevelse; var ens i begge behandlingsarme (3,3 måneder).

Det randomiserede, kontrollerede, fase tre ABC-02 studie, som inkluderede 410 patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk kolangiocarcinom, galdeblærecancer eller ampulær cancer, viste, at kombinationen af ​​gemcitabin og cisplatin forbedrede den samlede og progressionsfrie overlevelse med 30 % i forhold til gemcitabin alene. Median samlet overlevelse var 11,7 måneder mod 8,1 måneder (HR, 0,64; 95 % konfidensinterval, 0,52-0,80; p˂.001), og progressionsfri overlevelse var 8 måneder (HR, 0,51; 95 % konfidensinterval, 0,51-0,77; p˂.001), begge til fordel for kombinationsarmen. Selvom frekvensen af ​​neutropeni var højere i gruppen, der fik gemcitabin og cisplatin, var der ingen signifikant forskel i frekvensen af ​​neutropeni-associerede infektioner mellem de 2 arme. Okusaka et al rapporterede også lignende resultater i en fase to randomiseret undersøgelse af 84 patienter med fremskreden galdevejskræft. Baseret på disse resultater anses kombinationen af ​​gemcitabin og cisplatin for at være standardbehandlingen for førstelinje-kemoterapi til patienter med fremskreden eller metastatisk galdevejskræft.

Triple-drug kemoterapi regimer har også vist sig at være effektive hos patienter med fremskreden galdevejskræft, omend hos et meget lille antal patienter. Fase tre-studiet, der evaluerede fluorouracil, leucovorin og etoposid versus fluorouracil-cisplatin og epirubicin, viste ikke, at ét regime var signifikant bedre med hensyn til den samlede overlevelse (henholdsvis 12 måneder vs. 9 måneder) hos patienter med fremskreden galdevejskræft, selvom retssagen var underbekræftet til at opdage en sådan forskel.

I et fase to-forsøg viste kombinationen panitumumab, et monoklonalt anti-epidermalt vækstfaktor-receptor-antistof, med gemcitabin og irinotecan opmuntrende effekt med god tolerabilitet hos patienter med fremskreden kolangiocarcinom, med en 5-måneders progressionsfri overlevelsesrate på 69%. Medianen. progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse var henholdsvis 9,7 måneder og 12,9 måneder.

Resultater fra det randomiserede fase tre PRODIGE-forsøg, der evaluerede kombinationen af ​​5-Fluorouracil, Leucovorin, oxaliplatin og Irinotecan (FOLFIRINOX) versus gemcitabin alene hos patienter med metastatisk bugspytkirtelkræft og god præstationsstatus viste dramatiske forbedringer i både median PFS (6,3 måneder vs. 3; P˂ 0,001) og median OS (11,1 måneder vs. 6,8 måneder; P˂ 0,001). På grund af disse stærke resultater tilføjede National Comprehensive Cancer Network (NCCN) og mange andre foreninger FOLFIRINOX som en foretrukken kategori 1-anbefaling til førstelinjebehandling af patienter med god præstationsstatus med metastatisk bugspytkirtelkræft i 2011.

Der er dog nogle bekymringer med hensyn til toksiciteten af ​​FOLFIRINOX-regimen. I PRODIGE-studiet var nogle af grad 3 og 4 toksicitetsraterne, der var signifikant højere i FOLFIRINOX-gruppen end i gemcitabin-gruppen, 45,7 % for neutropeni, 12,7 % for diarré og 9,1 % for trombocytopeni og 9 % for sensorisk neuropati.

På trods af de høje niveauer af toksicitet er der ikke rapporteret om toksiske dødsfald. Desuden fastslog PRODIGE-forsøget, at på trods af denne toksicitet oplevede færre patienter i FOLFIRINOX-gruppen end i gemcitabin-gruppen en forringelse af deres livskvalitet efter 6 måneder (31 % vs. 66 %, p ˂ .001). En mere detaljeret analyse af patienternes livskvalitet i dette forsøg er blevet offentliggjort og viser, at FOLFIRINOX opretholdt og endda forbedrede livskvaliteten mere end gemcitabin gjorde.

Baseret på ovenstående data udformede efterforskerne denne fase to-undersøgelse af effektiviteten og toksiciteten af ​​FOFIRINOX-regimen i førstelinjebehandling til patienter med fremskreden galdevejskræft. Hvis efterforskerne opnåede opmuntrende resultater, bør dette regime sammenlignes med standardkombinationen af ​​gemcitabin og cisplatin i fremtidige fase tre forsøg.