Az infúziós FOLFIRINOX vizsgálata az előrehaladott epeúti rák első vonalbeli kezelésében (FBI-TRAC)

Az epeúti karcinómák (BTC-k) invazív adenokarcinómák, amelyek az epefa hámsejtjeiből származnak, amelyek intrahepatikus és extrahepatikus epevezetékeket, valamint az epehólyagot tartalmaznak. Annak ellenére, hogy a BTC-ket ritka daganatoknak tekintik, az összes elsődleges májrák körülbelül 30%-át teszik ki, előfordulási aránya közel a hepatocelluláris karcinómához. Az Egyesült Királyságban körülbelül 1200, az Egyesült Államokban pedig 9000 új esetet diagnosztizálnak évente. A szaúdi rákregiszter 911 epehólyagrákos esetet, 318 intrahepatikus cholangiocarcinomát és 574 extrahepatikus cholangiocarcinomát jelentett 1994 és 2009 között. Sajnos az ezekkel az agresszív daganatokkal diagnosztizált betegeknek csak egy kisebb része van korai reszekálható stádiumban, és a betegség kiújulási aránya magas a gyógyító szándékú műtét ellenére.

Az előrehaladott epeúti rákban szenvedő betegek prognózisa rossz, a csak támogató kezelésben részesülők átlagos túlélése pedig rövid. A szisztémás kemoterápiát egyre inkább alkalmazzák előrehaladott epeúti daganatok esetén. A kemoterápia előnye a legjobb szupportív kezeléssel szemben egy olyan vizsgálatban, amelyben 90 előrehaladott hasnyálmirigy- vagy eperákos (37 epevezetékrákos) beteget véletlenszerűen beosztottak fluorouracil (FU) alapú szisztémás kemoterápiára vagy a legjobb szupportív kezelésre, átlagos túlélés mellett. 6 hónap a kemoterápia esetén, szemben a 2,5 hónap a legjobb támogató kezeléssel.

Különböző gyógyszerek mutattak ki hatást a BTC-kben, beleértve a fluor-pirimidinek, a gemcitabint, a ciszplatint és az oxaliplatint. Eckel és munkatársai egyesített elemzése. amely 104, 2810 beteg bevonásával végzett vizsgálatot értékelt, a gemcitabint platinavegyületekkel kombinálva az előrehaladott epeúti rák kemoterápiájának ideiglenes standardjaként határozta meg.

Egy 51 beteg részvételével végzett randomizált, második fázisú vizsgálatban Kornek és munkatársai megállapították a mitomicin gemcitabinnal vagy capecitabinnal kombinációban történő hatásosságát előrehaladott epeúti rákban szenvedő, korábban nem kezelt betegeknél. A mitomicin és a kapecitabin jobb teljes válaszarányt (31% vs 20%), medián progressziómentes túlélést (5,3 hónap vs 4,2 hónap) és teljes túlélést (9,25 hónap és 6,7 hónap) társítottak. Az EORTC 40955 vizsgálat a BTC-s betegeket nagy dózisú 5FU-ra, illetve 5-FU, Leucovorin és ciszplatin kombinációjára randomizálta. Az eredmények azt mutatták, hogy a ciszplatin és a fluorouracil aktívabb volt, mint a nagy dózisú fluorouracil az általános válaszarány (19%, illetve 7,1%) és a teljes túlélés (8 hónap, illetve 5 hónap), de a progressziómentes túlélés tekintetében; hasonló volt mindkét kezelési karban (3,3 hónap).

A randomizált, kontrollált, harmadik fázisú ABC-02 vizsgálat, amelybe 410, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában, epehólyagrákban vagy ampulláris rákban szenvedő beteget vontak be, kimutatta, hogy a gemcitabin és a ciszplatin kombinációja 30%-kal javította a teljes és progressziómentes túlélést, mint a gemcitabin önmagában. A medián teljes túlélés 11,7 hónap vs. 8,1 hónap (HR, 0,64; 95%-os konfidencia intervallum, 0,52-0,80; p˂,001), a progressziómentes túlélés pedig 8 hónap volt (HR, 0,51; 95%-os konfidencia intervallum, 0,51-0,77; p˂.001), mindkettő a kombinációs kar javára. Bár a neutropenia aránya magasabb volt a gemcitabint és ciszplatint kapó csoportban, nem volt szignifikáns különbség a neutropeniával összefüggő fertőzések arányában a két kar között. Okusaka és munkatársai is hasonló eredményekről számoltak be egy második fázisú randomizált vizsgálatban, amelyben 84 előrehaladott epeúti rákban szenvedő beteg vett részt. Ezen eredmények alapján a gemcitabin és a ciszplatin kombinációját tekintik az előrehaladott vagy metasztatikus epeúti daganatos betegek első vonalbeli kemoterápiájának standard ellátásának.

A hármas gyógyszeres kemoterápiás sémák szintén hatásosnak bizonyultak előrehaladott epeúti rákos betegeknél, bár nagyon kis számú betegnél. A harmadik fázisú vizsgálat, amely a fluorouracilt, a leukovorint és az etopozidot fluorouracil-ciszplatinnal és epirubicinnel szemben értékelte, nem mutatott ki egyetlen kezelési rendet sem szignifikánsan jobbnak a teljes túlélés tekintetében (12 hónap vs. 9 hónap) előrehaladott epeúti rákos betegeknél, bár a próba nem volt képes ilyen különbség kimutatására.

Egy második fázisú vizsgálatban a panitumumab, egy monoklonális anti-epidermális növekedési faktor receptor antitest, gemcitabinnal és irinotekánnal, biztató hatékonyságot mutatott, jó tolerálhatóság mellett előrehaladott cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél, 5 hónapos progressziómentes túlélési arány mellett 69%. a progressziómentes túlélés 9,7 hónap és a teljes túlélés 12,9 hónap volt.

Az 5-fluorouracil, a leukovorin, az oxaliplatin és az irinotekán (FOLFIRINOX) kombinációját gemcitabinnal önmagában értékelő, randomizált, harmadik fázisú PRODIGE vizsgálat eredményei metasztatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő és jó teljesítőképességű betegeknél drámai javulást mutattak mindkét medián PFS-ben (6,3 hónap vs; P˂ 0,001) és a medián operációs rendszer (11,1 hónap vs. 6,8 hónap; P˂ 0,001). Ezen erős eredmények miatt az Országos Átfogó Rákkutató Hálózat (NCCN) és sok más társaság 2011-ben a FOLFIRINOX-ot preferált, 1. kategóriás ajánlásként választotta a metasztatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő, jó teljesítőképességű betegek első vonalbeli kezelésére.

Vannak azonban aggályok a FOLFIRINOX kezelési rend toxicitásával kapcsolatban. A PRODIGE vizsgálatban a FOLFIRINOX csoportban szignifikánsan magasabb fokú toxicitási arányok némelyike, mint a gemcitabin csoportban, 45,7% volt a neutropéniában, 12,7% a hasmenésben, és 9,1% a thrombocytopeniában és 9% a szenzoros neuropátiában.

A magas toxicitási szint ellenére nem jelentettek mérgező haláleseteket. Továbbá a PRODIGE vizsgálat megállapította, hogy e toxicitás ellenére a FOLFIRINOX csoportban kevesebb betegnél tapasztaltak életminőség romlást a 6 hónap elteltével (31% vs. 66%, p ˂ 0,001). A vizsgálatban részt vevő betegek életminőségéről részletesebb elemzést tettek közzé, amely azt mutatja, hogy a FOLFIRINOX jobban megőrizte, sőt javította az életminőséget, mint a gemcitabin.

A fenti adatok alapján a kutatók megtervezték ezt a második fázisú vizsgálatot a FOFIRINOX kezelési rendjének hatékonyságáról és toxicitásáról az előrehaladott epeúti rákos betegek első vonalbeli kezelésében. Ha a vizsgálók biztató eredményeket értek el, ezt a kezelési rendet össze kell hasonlítani a gemcitabin és ciszplatin standard kombinációjával a jövőbeni harmadik fázisú vizsgálatok során.