Tinostamustine avec ou sans radiothérapie dans le traitement des patients atteints d'un glioblastome non méthylé MGMT nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Avoir un gliome de grade IV histologiquement confirmé (glioblastome [GB] ou gliosarcome).
• Les patients doivent avoir un statut MGMT préliminaire de glioblastome (GBM) (la tumeur doit être un promoteur MGMT non méthylé) déterminé avant l'entrée dans l'étude. Si le statut MGMT initial est déterminé comme étant "non méthylé", par une institution extérieure, le patient peut être inscrit et commencer le traitement. Cependant, le statut MGMT doit être retesté après l'inscription par le laboratoire central de tests certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) au MD Anderson, si le tissu est disponible. Type sauvage IDH confirmé. La présence d'une mutation IDH sera un critère d'exclusion pour l'inscription à l'essai.
• Avoir un statut de performance >= 60 sur l'échelle de performance de Karnofsky (KPS).
• Si le patient prend des stéroïdes, le patient doit prendre une dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant au moins 5 jours au moment de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale de base.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (dans les 14 jours [+3 jours ouvrables] suivant le début du traitement).
• Plaquettes >= 100 000/mcL (dans les 14 jours [+3 jours ouvrables] suivant le début du traitement).
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (dans les 14 jours [+3 jours ouvrables] suivant le début du traitement).
• Créatinine sérique OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU >= 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours [+3 jours ouvrables] suivant le début du traitement).
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN (dans les 14 jours [+3 jours ouvrables] suivant le début du traitement).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN (dans les 14 jours [+3 jours ouvrables] suivant le début du traitement).
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (dans les 14 jours [+3 jours ouvrables] suivant le début du traitement).
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures suivant le début de la première dose du médicament à l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate au cours de l'étude.
• Les patients doivent avoir terminé une radiothérapie standard avec TMZ concomitant et ne doivent pas présenter de signes de progression de la maladie à l'imagerie post-traitement. La progression ne peut être définie à l'aide de l'imagerie diagnostique que s'il y a un nouveau rehaussement en dehors du champ de rayonnement (au-delà de la région à forte dose ou de la ligne d'isodose à 80 %) ou s'il existe des preuves non équivoques d'une tumeur viable sur l'échantillonnage histopathologique (par exemple, des zones de tumeur solide [ c'est-à-dire > 70 % de noyaux de cellules tumorales dans certaines zones], augmentation élevée ou progressive de l'indice de prolifération de MIB-1 par rapport à une biopsie antérieure, ou preuve d'une progression histologique ou d'une anaplasie accrue dans la tumeur). Remarque : Étant donné la difficulté de différencier la véritable progression de la pseudo-progression, le déclin clinique seul, en l'absence de confirmation radiographique ou histologique de la progression, ne sera pas suffisant pour définir une maladie progressive dans les 12 premières semaines suivant la fin de la chimioradiothérapie concomitante. (Pour le stade 1 : groupe post-chimioradiothérapie uniquement)

• Le traitement prescrit avec le témozolomide concomitant doit être conforme à la notice de la Food and Drug Administration (FDA). La dose doit être de 75 mg/m^2 par jour pendant les 6 à 6,5 semaines de radiothérapie. Si le patient a manqué plus d'une semaine de dosage de témozolomide pendant la radiothérapie, il n'est pas éligible pour l'essai. EDO-S101 peut accentuer la thrombocytopénie induite par le témozolomide. Par conséquent, si les patients avaient un nombre de plaquettes < 75 000/mm^3 pendant un traitement concomitant par témozolomide pendant la radiothérapie, ils ne sont pas éligibles pour cet essai.

  • REMARQUE : La numération globulaire complète (CBC) doit être surveillée pendant la chimioradiothérapie et la numération plaquettaire la plus faible doit être soumise lors de l'inscription. (Pour le stade 1 : groupe post-chimioradiothérapie uniquement)
• Les patients doivent avoir subi une intervention chirurgicale de leur GBM et ne doivent avoir subi aucun autre traitement après la chirurgie. Un intervalle minimal de 7 jours entre le jour de l'intervention et le jour de l'inclusion doit être respecté ; un intervalle maximal de 31 jours entre le jour de l'intervention et le jour de l'inclusion doit être respecté ; le patient doit avoir complètement récupéré cliniquement de la chirurgie. (Pour le stade 2 : rayonnement avec EDO-S101 simultané et adjuvant uniquement)
• Les patients doivent subir une intervention chirurgicale et ne doivent plus recevoir de traitement. (Pour la cohorte d'expansion MTD uniquement)

Critère d'exclusion:

• A déjà reçu une curiethérapie interstitielle, une chimiothérapie implantée ou des traitements administrés par injection locale ou par convection améliorée. Un traitement antérieur avec des plaquettes de Gliadel sera exclu. L'utilisation concomitante de l'appareil Optune sera également exclue.
• Participe actuellement ou a participé à tout autre essai expérimental ou thérapeutique avant ou après la chimioradiothérapie.
• Toute condition médicale grave qui interfère avec le respect des procédures d'étude.
• A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules, dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré. Remarque : les sujets atteints de neuropathie de grade 2 =< sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude. Remarque : si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement. (Pour le stade 1 : groupe post-chimioradiothérapie uniquement)
• - Patients ayant des antécédents d'une deuxième tumeur maligne diagnostiquée dans les trois (3) ans suivant l'inscription à l'étude ou ayant une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• Insuffisance cardiaque congestive stade III/IV de la New York Heart Association (NYHA), arythmies insuffisamment contrôlées.
• Patients avec un intervalle QT (QT) corrigé prolongé défini comme un homme > 450 msec et une femme > 470 msec.
• Patients sous traitement avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc. Cas des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : Les patients traités par un ISRS ET présentant un allongement de QTc ne sont PAS éligibles à l'essai. Néanmoins, il n'est pas nécessaire d'arrêter ou de modifier un ISRS si un patient est sous dose stable ET sans impact sur l'intervalle QT/QTc, car il n'est pas attendu que la concentration plasmatique de l'ISRS soit affectée par l'administration d'EDO- S101
• Potassium et magnésium sériques dans la plage normale, au départ (la supplémentation est autorisée)
• A connu une méningite gliomateuse, une maladie extracrânienne ou une maladie multifocale. - Le sujet a un GBM multifocal, défini comme des sites discrets de maladie améliorant le contraste sans anomalie contiguë de T2/récupération par inversion atténuée par les fluides (FLAIR) qui nécessitent des ports de radiothérapie distincts. Les lésions satellites qui sont associées à une zone contiguë d'anomalie T2/FLAIR en tant que lésion(s) principale(s) et qui sont englobées dans le même orifice de radiothérapie que la ou les lésions principales sont autorisées.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents en cours ou antérieurs d'hémorragie intratumorale spontanée.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Test non requis.
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) [qualitatif] est détecté). (Test non requis pour l'étape 2 et la cohorte d'expansion MTD)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Contre-indication pour subir des IRM.
• Utilisation de tout médicament ayant une activité inhibitrice de l'histone désacétylase (HDAC).
• Utilisation du valproate dans l'une de ses indications (épilepsie, trouble de l'humeur). Le valproate, en raison de son activité inhibitrice des HDAC, est contre-indiqué. Pour les patients sous valproate, le valproate devra être arrêté et remplacé par un autre agent antiépileptique ou psychotrope. Une période de sevrage de 4 jours à partir de l'acide valproate sera autorisée avant de s'inscrire à l'essai.
• Patients qui ont manqué plus d'une semaine de dosage de témozolomide pendant la radiothérapie. (Pour le stade 1 : groupe post-chimioradiothérapie uniquement)
• Patients qui avaient un nombre de plaquettes < 75 000/mm^3 pendant un traitement concomitant par témozolomide pendant la radiothérapie. (Pour le stade 1 : groupe post-chimioradiothérapie uniquement)
• A déjà eu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules. (Pour l'étape 2 : radiothérapie avec EDO-S101 concomitant et adjuvant et cohorte d'expansion MTD uniquement).