Tinostamustina con o sin radioterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma no metilado MGMT recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener glioma de grado IV de la Organización Mundial de la Salud confirmado histológicamente (glioblastoma [GB] o gliosarcoma).
• Los pacientes deben tener un estado preliminar de MGMT de glioblastoma (GBM) (el tumor debe ser un promotor de MGMT no metilado) determinado antes del ingreso al estudio. Si una institución externa determina que el estado inicial de MGMT es "no metilado", el paciente puede inscribirse y comenzar el tratamiento. Sin embargo, el estado de MGMT se debe volver a evaluar después de la inscripción mediante pruebas certificadas por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) del laboratorio central en el MD Anderson, si hay tejido disponible. Tipo salvaje IDH confirmado. La presencia de una mutación IDH será un criterio de exclusión para la inscripción en el ensayo.
• Tener un estado funcional de >= 60 en la escala de rendimiento de Karnofsky (KPS).
• Si el paciente está tomando esteroides, el paciente debe estar en una dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 5 días en el momento de la resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral inicial.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL (dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento).
• Plaquetas >= 100,000 /mcL (dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento).
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento).
• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O >= 60 ml/min para el sujeto con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento).
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 x LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN (dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento).
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días [+3 días hábiles] del inicio del tratamiento).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante la duración del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio.
• Los pacientes deben haber completado la radioterapia estándar con TMZ concurrente y no deben tener evidencia de enfermedad progresiva en las imágenes posteriores al tratamiento. La progresión solo se puede definir mediante imágenes de diagnóstico si hay un nuevo realce fuera del campo de radiación (más allá de la región de dosis alta o la línea de isodosis del 80 %) o si hay evidencia inequívoca de tumor viable en el muestreo histopatológico (p. ej., áreas de tumor sólido [ es decir, > 70 % de núcleos de células tumorales en áreas], aumento alto o progresivo del índice de proliferación de MIB-1 en comparación con la biopsia anterior, o evidencia de progresión histológica o aumento de la anaplasia en el tumor). Nota: Dada la dificultad de diferenciar la verdadera progresión de la pseudoprogresión, el deterioro clínico por sí solo, en ausencia de confirmación radiográfica o histológica de la progresión, no será suficiente para la definición de enfermedad progresiva en las primeras 12 semanas después de completar la quimiorradioterapia concurrente. (Para la Etapa 1: grupo posterior a la quimiorradiación únicamente)

• El tratamiento recetado con temozolomida concomitante debe ser consistente con el prospecto de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA). La dosis debe ser de 75 mg/m^2 diarios durante las 6 a 6,5 ​​semanas de radioterapia. Si el paciente omitió más de 1 semana de dosis de temozolomida durante la radioterapia, entonces no es elegible para el ensayo. EDO-S101 puede acentuar la trombocitopenia inducida por temozolomida. Por lo tanto, si los pacientes tenían plaquetas < 75 000/mm^3 durante la terapia concomitante con temozolomida durante la radiación, no son elegibles para este ensayo.

  • NOTA: Se debe controlar el conteo sanguíneo completo (CSC) durante la quimiorradioterapia y se debe enviar el conteo de plaquetas más bajo en el momento del registro. (Para la etapa 1: solo grupo posterior a la quimiorradiación)
• Los pacientes deben haberse sometido a una cirugía de su GBM y no deben haber recibido ningún otro tratamiento después de la cirugía. Debe respetarse un intervalo mínimo de 7 días entre el día de la cirugía y el día de la inclusión; se debe respetar un intervalo máximo de 31 días entre el día de la cirugía y el día de la inclusión; el paciente debe haberse recuperado completamente clínicamente de la cirugía. (Para etapa 2: radiación con EDO-S101 concurrente y adyuvante solamente)
• Los pacientes deben someterse a cirugía y no deben someterse a ningún otro tratamiento. (Solo para la cohorte de expansión de MTD)

Criterio de exclusión:

• Ha recibido braquiterapia intersticial previa, quimioterapia implantada o tratamientos administrados mediante inyección local o administración mejorada por convección. Se excluirá el tratamiento previo con obleas de Gliadel. También se excluirá el uso concomitante del dispositivo Optune.
• Está participando actualmente o ha participado en cualquier otro ensayo de investigación o terapéutico antes o después de la quimiorradiación.
• Cualquier condición médica grave que interfiera con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida, dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente. Nota: los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia. (Para la Etapa 1: grupo posterior a la quimiorradiación únicamente)
• Pacientes con antecedentes de una segunda neoplasia maligna diagnosticada dentro de los tres (3) años posteriores a la inscripción en el estudio o que tengan una neoplasia maligna adicional conocida que esté progresando o requiera tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III/IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias no controladas adecuadamente.
• Pacientes con intervalo QT corregido prolongado (QT) definido como masculino > 450 mseg y femenino > 470 mseg.
• Pacientes que están en tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc. Caso de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Los pacientes tratados con un ISRS Y que presenten una prolongación del intervalo QTc NO son elegibles para el ensayo. Sin embargo, no hay necesidad de suspender o cambiar un ISRS si un paciente está en una dosis estable Y sin impacto en el intervalo QT/QTc, ya que no se espera que la concentración plasmática del ISRS se vea afectada por la administración de EDO- S101
• Potasio y magnesio sérico dentro del rango normal, al inicio del estudio (se permite la suplementación)
• Tiene meningitis gliomatosa conocida, enfermedad extracraneal o enfermedad multifocal. El sujeto tiene GBM multifocal, definido como sitios discretos de enfermedad que realza el contraste sin anomalías contiguas de T2/recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) que requieren distintos puertos de radioterapia. Se permiten las lesiones satélite que están asociadas con un área contigua de anormalidad T2/FLAIR como lesión principal y que están incluidas dentro del mismo puerto de radioterapia que la lesión principal.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial actual o previo de hemorragia intratumoral espontánea.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, a partir de la visita de selección.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). Prueba no requerida.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN [cualitativo] del virus de la hepatitis C (HCV)). (No se requieren pruebas para la etapa 2 y la cohorte de expansión MTD)
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Contraindicación para someterse a resonancias magnéticas.
• Uso de cualquier fármaco con actividad inhibidora de la histona desacetilasa (HDAC).
• Uso de valproato en cualquiera de sus indicaciones (epilepsia, trastorno del estado de ánimo). El valproato, debido a su actividad inhibidora de HDAC, está contraindicado. Para aquellos pacientes que toman valproato, será necesario suspender el valproato y cambiar a un agente antiepiléptico o psicotrópico diferente. Se permitirá un período de lavado de 4 días del ácido valproato antes de inscribirse en el ensayo.
• Pacientes que perdieron más de 1 semana de dosis de temozolomida durante la radioterapia. (Para la Etapa 1: grupo posterior a la quimiorradiación únicamente)
• Pacientes que tenían plaquetas < 75 000/mm^3 durante la terapia concomitante con temozolomida durante la radiación. (Para la Etapa 1: grupo posterior a la quimiorradiación únicamente)
• Ha tenido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida. (Para la etapa 2: radiación con EDO-S101 concurrente y adyuvante y cohorte de expansión MTD únicamente).