Tinostamustine sugárterápiával vagy anélkül az újonnan diagnosztizált MGMT-nem metilált glioblasztómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
• Az Egészségügyi Világszervezet által szövettanilag igazolt IV. fokozatú gliomája (glioblasztóma [GB] vagy glioszarkóma).
• A vizsgálatba való belépés előtt a betegek előzetes glioblasztóma (GBM) MGMT státuszával kell rendelkezniük (a tumornak metilálatlan MGMT-promoternek kell lennie). Ha a kezdeti MGMT-státuszt „nem metiláltnak” állapítja meg, akkor egy külső intézmény bevonhatja a beteget és megkezdheti a kezelést. Az MGMT-státuszt azonban újra meg kell vizsgálni, miután a központi laboratórium Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított vizsgálatot végez az MD Andersonnál, ha szövet áll rendelkezésre. Megerősített IDH vadtípus. Az IDH-mutáció jelenléte kizáró kritérium a vizsgálatba való beiratkozáshoz.
• A teljesítmény állapota >= 60 a Karnofsky teljesítményskálán (KPS).
• Ha a beteg szteroidokat szed, a betegnek stabil vagy csökkenő szteroid dózist kell szednie legalább 5 napig az agyi mágneses rezonancia képalkotás (MRI) kiindulási időpontjában.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 /mcL (a kezelés megkezdését követő 14 napon belül [+3 munkanap]).
• Vérlemezkék >= 100 000 /mcL (a kezelés megkezdését követő 14 napon belül [+3 munkanap]).
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L (a kezelés megkezdését követő 14 napon belül [+3 munkanap]).
• Szérum kreatinin VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY >= 60 ml/perc az alanynál a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek (a kezelés megkezdését követő 14 napon belül [+3 munkanap]).
• Szérum összbilirubin = < 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 ULN (a kezelés megkezdését követő 14 napon belül [+3 munkanap]).
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN (a kezelés megkezdését követő 14 napon belül [+3 munkanap]).
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT), aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) =< 1,5 x ULN (a kezelés megkezdését követő 14 napon belül [+3 munkanap]).
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának megkezdését követő 72 órán belül.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat időtartama alatt. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során.
• A betegeknek egyidejűleg TMZ-vel végzett standard sugárkezelésen kell részt venniük, és a kezelés utáni képalkotó vizsgálat során nem lehet progresszív betegségre utaló jel. A progresszió csak akkor határozható meg diagnosztikai képalkotással, ha a sugármezőn kívül (a nagy dózisú régión vagy a 80%-os izodózisvonalon túl) új javulás tapasztalható, vagy ha a kórszövettani mintavétel során egyértelmű bizonyíték van életképes daganatra (pl. szolid tumoros területek). azaz > 70% tumorsejtmagok a területeken], a MIB-1 proliferációs index magas vagy progresszív növekedése a korábbi biopsziához képest, vagy bizonyíték a szövettani progresszióra vagy a daganat fokozott anapláziájára). Megjegyzés: Tekintettel arra, hogy nehéz megkülönböztetni a valódi progressziót a pszeudoprogressziótól, a klinikai hanyatlás önmagában, a progresszió radiográfiás vagy szövettani megerősítésének hiányában, nem elegendő a progresszív betegség meghatározásához az egyidejű kemoradioterápia befejezését követő első 12 hétben. (1. szakasz esetén: csak kemosugárzás utáni csoport)

• Az egyidejű temozolomiddal végzett kezelésnek összhangban kell lennie a Food and Drug Administration (FDA) betegtájékoztatójával. Az adagnak napi 75 mg/m^2-nek kell lennie a 6-6,5 hetes sugárkezelés során. Ha a beteg több mint 1 hétig kihagyta a temozolomid adagolását a sugárkezelés során, akkor nem jogosult a vizsgálatra. Az EDO-S101 fokozhatja a temozolomid által kiváltott thrombocytopeniát. Ezért, ha a betegek thrombocytaszáma < 75 000/mm^3 volt az egyidejű temozolomid-terápia során sugárkezelés alatt, nem jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.

  • MEGJEGYZÉS: A teljes vérképet (CBC) ellenőrizni kell a kemoradiáció alatt, és a regisztrációkor be kell nyújtani a legalacsonyabb vérlemezkeszámot. (1. szakasz esetén: csak kemosugárzás utáni csoport)
• A betegeknek meg kell műteni a GBM-et, és nem kaphattak további kezelést a műtétet követően. A műtét napja és a felvétel napja között legalább 7 napos intervallumot kell betartani; a műtét napja és a felvétel napja közötti maximális 31 napos intervallumot be kell tartani; a betegnek klinikailag teljesen felépülnie kell a műtét után. (2. szakasz esetén: sugárzás csak egyidejű és adjuváns EDO-S101-gyel)
• A betegeket sebészeti beavatkozásnak kell alávetni, és nem kaphatnak további kezelést. (Csak az MTD bővítési csoporthoz)

Kizárási kritériumok:

• Korábban intersticiális brachyterápiában, beültetett kemoterápiában vagy helyi injekcióval vagy konvekciós bejuttatással beadott terápiában részesült. A Gliadel ostyával való előzetes kezelés kizárt. Az Optune készülék egyidejű használata szintén kizárt.
• Jelenleg részt vesz vagy részt vett bármely más vizsgálati vagy terápiás vizsgálatban a kemosugárzás előtt vagy után.
• Bármilyen súlyos egészségügyi állapot, amely megzavarja a vizsgálati eljárások betartását.
• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből. Megjegyzés: a =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra. Megjegyzés: ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből. (1. szakasz esetén: csak kemosugárzás utáni csoport)
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében egy második rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak a vizsgálatba való felvételtől számított három (3) éven belül, vagy akiknek ismert további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
• New York Heart Association (NYHA) III/IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség, nem megfelelően kontrollált aritmiák.
• Megnyúlt korrigált QT (QT) intervallumú betegek, akiknek meghatározása szerint több mint 450 msec férfi és nő > 470 ms.
• A QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszerekkel kezelt betegek. A szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) esete: Az SSRI-vel kezelt és QTc-megnyúlást mutató betegek NEM vehetnek részt a vizsgálatban. Mindazonáltal nincs szükség az SSRI leállítására vagy módosítására, ha a beteg stabil dózist szed, ÉS nincs hatással a QT/QTc intervallumra, mivel nem várható, hogy az SSRI plazmakoncentrációját befolyásolja az EDO-kezelés. S101
• A szérum kálium- és magnéziumszintje normál tartományon belül, kiinduláskor (kiegészítés megengedett)
• Ismert gliomatózus agyhártyagyulladása, extracranialis betegsége vagy multifokális betegsége. Az alany multifokális GBM-ben szenved, amelyet a kontrasztanyagot fokozó betegség különálló helyeiként határoztak meg, összefüggő T2/fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) rendellenesség nélkül, amelyek külön sugárterápiás portokat igényelnek. Azok a szatellit elváltozások, amelyek a fő sérülés(ek)ként T2/FLAIR abnormalitás összefüggő területéhez kapcsolódnak, és amelyek ugyanazon a sugárterápiás porton belül vannak, mint a fő lézió(k).
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Jelenlegi vagy korábbi spontán intratumorális vérzése van.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve.
• Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) kórtörténetében (HIV 1/2 antitestek). Tesztelés nem szükséges.
• Ismert aktív hepatitis B-je (pl. hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus (HCV) RNS-e [minőségi] kimutatható). (Nincs szükség tesztelésre a 2. szakasz és az MTD bővítési kohorsz esetén)
• Élő vakcinát kapott a próbakezelés első adagját megelőző 30 napon belül.
• Ellenjavallat az MRI-nek.
• Bármilyen hiszton-deacetiláz (HDAC) gátló hatású gyógyszer alkalmazása.
• Valproát alkalmazása bármely indikációban (epilepszia, hangulatzavar). A valproát HDAC-gátló hatása miatt ellenjavallt. Azoknál a betegeknél, akik valproátot szednek, a valproát-kezelést abba kell hagyni, és másik antiepileptikumra vagy pszichotróp szerre kell átállítani. A vizsgálatba való beiratkozás előtt 4 napos kiürülési időszak engedélyezett a valproátsavból.
• Azok a betegek, akik több mint 1 hétig kihagyták a temozolomid adagolását a sugárkezelés során. (1. szakasz: csak posztkemoradiációs csoport)
• Olyan betegek, akiknél a thrombocytaszám < 75 000/mm^3 volt az egyidejű temozolomid-terápia során sugárkezelés alatt. (1. szakasz: csak posztkemoradiációs csoport)
• Korábban részesült kemoterápiában, célzott kismolekulás terápiában. (2. szakasz esetén: Kizárólag egyidejű és adjuváns EDO-S101 és MTD expanziós kohorsz sugárzása).