Tinostamustin med eller uden strålebehandling til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret MGMT-umethyleret glioblastom

Inklusionskriterier:

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
• Har histologisk bekræftet World Health Organization grad IV gliom (glioblastom [GB] eller gliosarkom).
• Patienter skal have præliminær glioblastom (GBM) MGMT-status (tumoren skal være MGMT-promotor-umethyleret) bestemt før studiestart. Hvis initial MGMT-status bestemmes at være "umethyleret", kan patienten af ​​en ekstern institution blive indskrevet og påbegynde behandling. MGMT-status skal dog gentestes efter tilmelding af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret test hos MD Anderson, hvis væv er tilgængeligt. Bekræftet IDH-vildtype. Tilstedeværelsen af ​​en IDH-mutation vil være et ekskluderende kriterium for tilmelding til forsøg.
• Har en præstationsstatus på >= 60 på Karnofskys præstationsskala (KPS).
• Hvis patienten er på steroider, skal patienten have en stabil eller faldende dosis af steroider i mindst 5 dage på tidspunktet for baseline magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen (MRI).
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL (inden for 14 dage [+3 arbejdsdage] efter behandlingsstart).
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 14 dage [+3 arbejdsdage] efter behandlingsstart).
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (inden for 14 dage [+3 arbejdsdage] efter behandlingsstart).
• Serumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) ELLER >= 60 ml/min. med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage [+3 arbejdsdage] efter behandlingsstart).
• Total bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (inden for 14 dage [+3 arbejdsdage] efter behandlingsstart).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (inden for 14 dage [+3 arbejdsdage] efter behandlingsstart).
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (inden for 14 dage [+3 arbejdsdage] efter behandlingsstart).
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer efter start af første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under undersøgelsens varighed. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen.
• Patienter skal have gennemført standard strålebehandling med samtidig TMZ og må ikke have tegn på progressiv sygdom efter billeddiagnostik efter behandling. Progression kan kun defineres ved hjælp af diagnostisk billeddannelse, hvis der er ny forbedring uden for strålingsfeltet (ud over højdosisregionen eller 80 % isodoselinjen), eller hvis der er utvetydige beviser for levedygtig tumor på histopatologisk prøveudtagning (f.eks. solide tumorområder [ dvs. > 70 % tumorcellekerner i områder], høj eller progressiv stigning i MIB-1-proliferationsindeks sammenlignet med tidligere biopsi eller bevis for histologisk progression eller øget anaplasi i tumor). Bemærk: I betragtning af vanskeligheden ved at skelne ægte progression fra pseudoprogression, vil klinisk tilbagegang alene, i fravær af radiografisk eller histologisk bekræftelse af progression, ikke være tilstrækkelig til at definere progressiv sygdom i de første 12 uger efter afslutning af samtidig kemoradioterapi. (For trin 1: kun post-kemoradiationsgruppe)

• Foreskrevet behandling med samtidig temozolomid skal være i overensstemmelse med indlægssedlen til Food and Drug Administration (FDA). Dosis skal være 75 mg/m^2 dagligt i de 6 til 6,5 ugers strålebehandling. Hvis patienten gik glip af mere end 1 uges temozolomiddosering under strålebehandling, er de ikke berettiget til forsøget. EDO-S101 kan accentuere trombocytopeni induceret af temozolomid. Derfor, hvis patienter havde en blodplade < 75.000/mm^3 under samtidig temozolomidbehandling under stråling, er de ikke kvalificerede til dette forsøg

  • BEMÆRK: Fuldstændig blodtælling (CBC) bør overvåges under kemoradiation, og laveste blodpladetal skal indsendes ved registrering. (For trin 1: kun post-kemoradiationsgruppe)
• Patienter skal have gennemgået en operation af deres GBM og må ikke have fået yderligere behandling efter operationen. Et minimumsinterval på 7 dage mellem operationsdagen og optagelsesdagen bør overholdes; et maksimalt interval på 31 dage mellem operationsdagen og optagelsesdagen bør overholdes; patienten skal være helt klinisk restitueret efter operationen. (Kun for trin 2: stråling med samtidig og adjuvans EDO-S101)
• Patienter skal opereres og må ikke have yderligere behandling. (Kun for MTD-udvidelseskohorte)

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget tidligere interstitiel brachyterapi, implanteret kemoterapi eller terapeutika leveret ved lokal injektion eller konvektionsforstærket levering. Forudgående behandling med Gliadel wafers vil være udelukket. Samtidig brug af Optune-enheden vil også være udelukket.
• Deltager i øjeblikket eller har deltaget i et hvilket som helst andet undersøgelses- eller terapeutisk forsøg før eller efter kemoradiation.
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand, der forstyrrer overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler, inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes. (For trin 1: kun post-kemoradiationsgruppe)
• Patienter med en anamnese med en anden malignitet diagnosticeret inden for tre (3) år efter tilmelding til undersøgelsen eller har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• New York Heart Association (NYHA) stadium III/IV kongestiv hjertesvigt, arytmier ikke kontrolleret tilstrækkeligt.
• Patienter med forlænget korrigeret QT (QT) interval defineret som mænd > 450 msek og kvinder > 470 msek.
• Patienter, der er i behandling med lægemidler, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet. Tilfælde af de selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er): Patienter, der er behandlet med en SSRI OG udviser en QTc-forlængelse, er IKKE kvalificerede i forsøget. Ikke desto mindre er der ingen grund til at stoppe eller ændre et SSRI, hvis en patient er på en stabil dosis OG uden indflydelse på QT/QTc-intervallet, da det ikke forventes, at plasmakoncentrationen af ​​SSRI vil blive påvirket af administrationen af ​​EDO- S101
• Serumkalium og magnesium inden for normalområdet, ved baseline (tilskud er tilladt)
• Har kendt gliomatøs meningitis, ekstrakraniel sygdom eller multifokal sygdom. Forsøgspersonen har multifokal GBM, defineret som adskilte steder for kontrastforstærkende sygdom uden sammenhængende T2/væske-svækket inversion recovery (FLAIR) abnormitet, der kræver distinkte strålebehandlingsporte. Satellitlæsioner, der er forbundet med et sammenhængende område med T2/FLAIR-abnormitet som hovedlæsion(er), og som er omfattet af den samme strålebehandlingsport som hovedlæsionen(-erne), er tilladt.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en igangværende eller tidligere historie med spontan intratumoral blødning.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Test ikke påkrævet.
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus (HCV) RNA [kvalitativ] påvist). (Test ikke påkrævet for trin 2 og MTD-udvidelseskohorte)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Kontraindikation for at gennemgå MRI.
• Brug af ethvert lægemiddel med histon-deacetylase (HDAC)-hæmmende aktivitet.
• Brug af valproat til enhver af dets indikationer (epilepsi, humørsygdomme). Valproat er på grund af dets HDAC-hæmmende aktivitet kontraindiceret. For patienter på valproat skal valproat seponeres og skiftes til et andet antiepileptisk middel eller psykotropt middel. En udvaskningsperiode på 4 dage fra valproatsyre vil være tilladt før tilmelding til forsøget.
• Patienter, der gik glip af mere end 1 uges temozolomiddosering under strålebehandling. (For trin 1: Kun post-kemoradiationsgruppe)
• Patienter, som havde en blodplade < 75.000/mm^3 under samtidig temozolomidbehandling under stråling. (For trin 1: Kun post-kemoradiationsgruppe)
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet småmolekylebehandling. (For trin 2: Bestråling med samtidig og adjuverende EDO-S101 og MTD ekspansionskohorte).