Tinostamustin med eller utan strålbehandling vid behandling av patienter med nyligen diagnostiserat MGMT-ometylerat glioblastom

Inklusionskriterier:

• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
• Har histologiskt bekräftat World Health Organization grad IV gliom (glioblastom [GB] eller gliosarkom).
• Patienterna måste ha MGMT-status för preliminär glioblastom (GBM) (tumören måste vara ometylerad MGMT-promotor) fastställd innan studiestart. Om den initiala MGMT-statusen bestäms vara "ometylerad" av en extern institution kan patienten skrivas in och påbörja behandling. MGMT-status måste dock testas på nytt efter registrering av centrallaboratoriets Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierade tester vid MD Anderson, om vävnad är tillgänglig. Bekräftad IDH-vildtyp. Närvaron av en IDH-mutation kommer att vara ett uteslutande kriterium för försöksregistrering.
• Ha en prestandastatus på >= 60 på Karnofskys prestationsskala (KPS).
• Om patienten går på steroider måste patienten vara på en stabil eller minskande dos av steroider i minst 5 dagar vid tidpunkten för baslinjen för hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT).
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500 /mcL (inom 14 dagar [+3 arbetsdagar] efter behandlingsstart).
• Trombocyter >= 100 000 /mcL (inom 14 dagar [+3 arbetsdagar] efter att behandlingen påbörjats).
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (inom 14 dagar [+3 arbetsdagar] efter behandlingsstart).
• Serumkreatinin ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER >= 60 ml/min för patienten med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (inom 14 dagar [+3 arbetsdagar] efter behandlingsstart).
• Totalt bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN (inom 14 dagar [+3 arbetsdagar] efter behandlingsstart).
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN (inom 14 dagar [+3 arbetsdagar] efter behandlingsstart).
• Internationell normaliserad ratio (INR) eller protrombintid (PT), aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (inom 14 dagar [+3 arbetsdagar] efter behandlingsstart).
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar efter start av den första dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda två metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under hela studien. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång.
• Patienter måste ha genomgått standardstrålbehandling med samtidig TMZ och får inte ha tecken på progressiv sjukdom vid bildbehandling efter behandling. Progression kan endast definieras med hjälp av diagnostisk bildbehandling om det finns ny förbättring utanför strålningsfältet (bortom högdosregionen eller 80 % isodosgräns) eller om det finns otvetydiga bevis för livskraftig tumör vid histopatologisk provtagning (t.ex. solida tumörområden [ dvs > 70 % tumörcellkärnor i områden], hög eller progressiv ökning av MIB-1-proliferationsindex jämfört med tidigare biopsi, eller bevis för histologisk progression eller ökad anaplasi i tumör). Obs: Med tanke på svårigheten att skilja verklig progression från pseudoprogression, kommer enbart klinisk nedgång, i frånvaro av radiografisk eller histologisk bekräftelse av progression, inte att vara tillräcklig för definition av progressiv sjukdom under de första 12 veckorna efter avslutad samtidig kemoradioterapi. (För steg 1: endast grupp efter kemoradiation)

• Föreskriven behandling med samtidig temozolomid måste överensstämma med bipacksedeln för Food and Drug Administration (FDA). Dosen måste vara 75 mg/m^2 dagligen under de 6 till 6,5 veckorna av strålbehandling. Om patienten missade mer än 1 veckas dosering av temozolomid under strålbehandling, är de inte kvalificerade för prövningen. EDO-S101 kan accentuera trombocytopeni inducerad av temozolomid. Om patienterna hade en blodplätt < 75 000/mm^3 under samtidig temozolomidbehandling under strålning, är de därför inte kvalificerade för denna studie

  • OBS: Fullständigt blodvärde (CBC) bör övervakas under kemoradiation och det lägsta antalet trombocyter måste lämnas in vid registreringen. (För steg 1: endast grupp efter kemoradiation)
• Patienterna måste ha opererats av sin GBM och får inte ha genomgått någon ytterligare behandling efter operationen. Ett minsta intervall på 7 dagar mellan operationsdagen och dagen för inkluderingen bör respekteras; ett maximalt intervall på 31 dagar mellan operationsdagen och dagen för inkluderingen bör respekteras; patienten ska ha helt kliniskt återhämtat sig från operationen. (Endast för steg 2: strålning med samtidig och adjuvans EDO-S101)
• Patienterna måste opereras och får inte genomgå ytterligare behandling. (Endast för MTD-expansionskohort)

Exklusions kriterier:

• Har tidigare fått interstitiell brachyterapi, implanterad kemoterapi eller terapi som levererats genom lokal injektion eller konvektionsförstärkt tillförsel. Tidigare behandling med Gliadel wafers kommer att uteslutas. Samtidig användning av Optune-enheten kommer också att uteslutas.
• Deltar för närvarande eller har deltagit i någon annan undersökning eller terapeutisk prövning före eller efter kemoradiation.
• Alla allvarliga medicinska tillstånd som stör efterlevnaden av studieprocedurer.
• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler, inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel. Obs: försökspersoner med =< grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien. Obs: om patienten genomgått en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas. (För steg 1: endast grupp efter kemoradiation)
• Patienter med en anamnes på en andra malignitet diagnostiserad inom tre (3) år efter studieregistreringen eller har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• New York Heart Association (NYHA) stadium III/IV kongestiv hjärtsvikt, arytmier inte tillräckligt kontrollerade.
• Patienter med förlängt korrigerat QT-intervall (QT) definierat som män > 450 msek och kvinnor > 470 msek.
• Patienter som behandlas med läkemedel som är kända för att förlänga QT/QTc-intervallet. Fall av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI): Patienter som behandlats med ett SSRI OCH som uppvisar en QTc-förlängning är INTE berättigade till prövningen. Icke desto mindre finns det inget behov av att stoppa eller ändra ett SSRI om en patient har en stabil dos OCH utan inverkan på QT/QTc-intervallet, eftersom det inte förväntas att plasmakoncentrationen av SSRI kommer att påverkas av administrering av EDO- S101
• Serumkalium och magnesium inom normalområdet, vid baslinjen (tillskott är tillåtet)
• Har känd gliomatös meningit, extrakraniell sjukdom eller multifokal sjukdom. Försökspersonen har multifokal GBM, definierad som diskreta platser för kontrastförstärkande sjukdom utan sammanhängande T2/vätskeförsvagad inversionsåtervinning (FLAIR) abnormitet som kräver distinkta strålbehandlingsportar. Satellitlesioner som är förknippade med ett angränsande område med T2/FLAIR-avvikelse som huvudskadan(er) och som är omslutna inom samma strålbehandlingsport som huvudlesionen(-erna) är tillåtna.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en pågående eller tidigare historia av spontan intratumoral blödning.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, som börjar med screeningbesöket.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar). Testning krävs inte.
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B-ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus (HCV) RNA [kvalitativ] detekteras). (Test krävs inte för steg 2 och MTD expansionskohort)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Kontraindikation för att genomgå MRI.
• Användning av något läkemedel med histondeacetylas (HDAC)-hämmande aktivitet.
• Användning av valproat vid någon av dess indikationer (epilepsi, humörstörning). Valproat är kontraindicerat på grund av dess HDAC-hämmande aktivitet. För de patienter som behandlas med valproat kommer valproat att behöva avbrytas och byta till ett annat antiepileptiskt medel eller psykotropt medel. En uttvättningsperiod på 4 dagar från valproatsyra kommer att tillåtas innan du registrerar dig för försöket.
• Patienter som missade mer än 1 veckas dosering av temozolomid under strålbehandling. (För steg 1: Endast grupp efter kemoradiation)
• Patienter som hade en blodplätt < 75 000/mm^3 under samtidig temozolomidbehandling under strålning. (För steg 1: Endast grupp efter kemoradiation)
• Har haft någon tidigare kemoterapi, riktad terapi med små molekyler. (För steg 2: Enbart strålning med samtidig och adjuvans EDO-S101 och MTD Expansion kohort).