Tinostamustin med eller uten strålebehandling ved behandling av pasienter med nylig diagnostisert MGMT-umetylert glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
• Har histologisk bekreftet World Health Organization grad IV gliom (glioblastoma [GB] eller gliosarkom).
• Pasienter må ha preliminær glioblastom (GBM) MGMT-status (tumoren må være MGMT-promoter umetylert) bestemt før studiestart. Hvis initial MGMT-status bestemmes å være "umetylert", av en ekstern institusjon, kan pasienten registreres og starte behandling. Imidlertid må MGMT-status testes på nytt etter registrering av sentrallaboratoriets Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert testing ved MD Anderson, hvis vev er tilgjengelig. Bekreftet IDH villtype. Tilstedeværelsen av en IDH-mutasjon vil være et ekskluderende kriterium for prøveregistrering.
• Ha en ytelsesstatus på >= 60 på Karnofskys ytelsesskala (KPS).
• Hvis pasienten bruker steroider, må pasienten være på en stabil eller avtagende dose av steroider i minst 5 dager på tidspunktet for baseline magnetisk resonansavbildning (MRI).
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 /mcL (innen 14 dager [+3 virkedager] etter behandlingsstart).
• Blodplater >= 100 000 /mcL (innen 14 dager [+3 virkedager] etter behandlingsstart).
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (innen 14 dager [+3 virkedager] etter behandlingsstart).
• Serumkreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER >= 60 ml/min. med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (innen 14 dager [+3 virkedager] etter behandlingsstart).
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN (innen 14 dager [+3 virkedager] etter behandlingsstart).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (innen 14 dager [+3 virkedager] etter behandlingsstart).
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT), aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (innen 14 dager [+3 virkedager] etter behandlingsstart).
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer etter start av første dose av studiemedikamentet.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
• Mannlige forsøkspersoner bør samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien.
• Pasienter må ha fullført standard strålebehandling med samtidig TMZ og må ikke ha tegn på progredierende sykdom på bildediagnostikk etter behandling. Progresjon kan bare defineres ved hjelp av diagnostisk bildediagnostikk hvis det er ny forbedring utenfor strålefeltet (utover høydoseområdet eller 80 % isodoselinjen) eller hvis det er utvetydige bevis på levedyktig svulst ved histopatologisk prøvetaking (f.eks. solide tumorområder [ dvs. > 70 % tumorcellekjerner i områder], høy eller progressiv økning i MIB-1-proliferasjonsindeks sammenlignet med tidligere biopsi, eller bevis for histologisk progresjon eller økt anaplasi i tumor). Merk: Gitt vanskeligheten med å skille sann progresjon fra pseudoprogresjon, vil klinisk nedgang alene, i fravær av radiografisk eller histologisk bekreftelse av progresjon, ikke være tilstrekkelig for å definere progressiv sykdom i de første 12 ukene etter fullføring av samtidig kjemoradioterapi. (For trinn 1: kun post-kjemoradiasjonsgruppe)

• Foreskrevet behandling med samtidig temozolomid må være i samsvar med pakningsvedlegget til Food and Drug Administration (FDA). Dosen må være 75 mg/m^2 daglig i de 6 til 6,5 ukene med strålebehandling. Hvis pasienten gikk glipp av mer enn 1 uke med temozolomiddosering under strålebehandling, er de ikke kvalifisert for studien. EDO-S101 kan fremheve trombocytopeni indusert av temozolomid. Derfor, hvis pasienter hadde en blodplate < 75 000/mm^3 under samtidig temozolomidbehandling under stråling, er de ikke kvalifisert for denne studien

  • MERK: Fullstendig blodtelling (CBC) bør overvåkes under kjemoradiasjon og laveste antall blodplater må sendes inn ved registrering. (For stadium 1: kun post-kjemoradiasjonsgruppe)
• Pasienter må ha gjennomgått en operasjon av GBM, og skal ikke ha hatt ytterligere behandling etter operasjonen. Et minimumsintervall på 7 dager mellom operasjonsdagen og inklusjonsdagen bør respekteres; et maksimalt intervall på 31 dager mellom operasjonsdagen og dagen for inkludering bør respekteres; pasienten skal være fullstendig klinisk restituert etter operasjonen. (For trinn 2: stråling med samtidig og adjuvans EDO-S101 kun)
• Pasienter skal opereres og skal ikke ha videre behandling. (Kun for MTD-utvidelseskohort)

Ekskluderingskriterier:

• Har mottatt tidligere interstitiell brakyterapi, implantert kjemoterapi eller terapi gitt ved lokal injeksjon eller konveksjonsforsterket levering. Tidligere behandling med Gliadel wafere vil være utelukket. Samtidig bruk av Optune-enheten vil også være utelukket.
• Deltar for tiden eller har deltatt i andre undersøkelser eller terapeutiske studier før eller etter kjemoradiasjon.
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand som forstyrrer overholdelse av studieprosedyrer.
• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler, innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel. Merk: emner med =< grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studiet. Merk: hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet. (For trinn 1: kun post-kjemoradiasjonsgruppe)
• Pasienter med en historie med en annen malignitet diagnostisert innen tre (3) år etter studieregistrering eller har en kjent ytterligere malignitet som er i fremgang eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
• New York Heart Association (NYHA) stadium III/IV kongestiv hjertesvikt, arytmier ikke tilstrekkelig kontrollert.
• Pasienter med forlenget korrigert QT (QT) intervall definert som menn > 450 msek og kvinner > 470 msek.
• Pasienter som er på behandling med legemidler som er kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet. Tilfelle av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI): Pasienter behandlet med SSRI OG som viser en QTc-forlengelse er IKKE kvalifisert i studien. Likevel er det ikke nødvendig å stoppe eller endre en SSRI hvis en pasient er på en stabil dose OG uten innvirkning på QT/QTc-intervallet, siden det ikke forventes at plasmakonsentrasjonen av SSRI vil bli påvirket av administrering av EDO- S101
• Serumkalium og magnesium innenfor normalområdet, ved baseline (tilskudd er tillatt)
• Har kjent gliomatøs meningitt, ekstrakraniell sykdom eller multifokal sykdom. Forsøkspersonen har multifokal GBM, definert som diskrete steder for kontrastforsterkende sykdom uten sammenhengende T2/væske-attenuert inversjonsrestitusjon (FLAIR) abnormitet som krever distinkte strålebehandlingsporter. Satellittlesjoner som er assosiert med et sammenhengende område med T2/FLAIR-avvik som hovedlesjon(e) og som er omfattet av samme strålebehandlingsport som hovedlesjonen(e) er tillatt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har en pågående eller tidligere historie med spontan intratumoral blødning.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket.
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Testing er ikke nødvendig.
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus (HCV) RNA [kvalitativ] er påvist). (Testing er ikke nødvendig for trinn 2 og MTD ekspansjonskohort)
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling.
• Kontraindikasjon for å gjennomgå MR.
• Bruk av alle medikamenter med histon deacetylase (HDAC) hemmende aktivitet.
• Bruk av valproat ved noen av indikasjonene (epilepsi, humørsykdom). Valproat er kontraindisert på grunn av sin HDAC-hemmende aktivitet. For de pasientene som tar valproat, må valproat seponeres og byttes til et annet antiepileptika eller psykotropt middel. En utvaskingsperiode på 4 dager fra valproatsyre vil tillates før du melder deg inn i forsøket.
• Pasienter som gikk glipp av mer enn 1 uke med temozolomiddosering under strålebehandling. (For trinn 1: Bare post-kjemoradiasjonsgruppe)
• Pasienter som hadde en blodplate < 75 000/mm^3 under samtidig temozolomidbehandling under stråling. (For trinn 1: Bare post-kjemoradiasjonsgruppe)
• Har hatt noen tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylbehandling. (For trinn 2: Bestråling med samtidig og adjuvant EDO-S101 og MTD ekspansjonskohort).