Tinostamustine met of zonder bestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd MGMT-ongemethyleerd glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
• Heb een histologisch bevestigd glioom van de Wereldgezondheidsorganisatie klasse IV (glioblastoom [GB] of gliosarcoom).
• Patiënten moeten een voorlopige MGMT-status van glioblastoom (GBM) hebben (tumor moet MGMT-promoter-ongemethyleerd zijn), bepaald voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Als door een externe instelling wordt vastgesteld dat de initiële MGMT-status "niet-gemethyleerd" is, kan de patiënt worden ingeschreven en met de behandeling beginnen. De MGMT-status moet na inschrijving echter opnieuw worden getest door middel van door de Central Laboratory Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerde tests bij MD Anderson, als er weefsel beschikbaar is. Bevestigd IDH wildtype. De aanwezigheid van een IDH-mutatie zal een uitsluitingscriterium zijn voor proefinschrijving.
• Een prestatiestatus hebben van >= 60 op de Karnofsky-prestatieschaal (KPS).
• Als de patiënt steroïden gebruikt, moet de patiënt gedurende ten minste 5 dagen een stabiele of afnemende dosis steroïden gebruiken op het moment van baseline magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcl (binnen 14 dagen [+3 werkdagen] na aanvang van de behandeling).
• Bloedplaatjes >= 100.000 /mcl (binnen 14 dagen [+3 werkdagen] na aanvang van de behandeling).
• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L (binnen 14 dagen [+3 werkdagen] na aanvang van de behandeling).
• Serumcreatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (binnen 14 dagen [+3 werkdagen] na aanvang van de behandeling).
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN (binnen 14 dagen [+3 werkdagen] na aanvang van de behandeling).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (binnen 14 dagen [+3 werkdagen] na aanvang van de behandeling).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (binnen 14 dagen [+3 werkdagen] na aanvang van de behandeling).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur na aanvang van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch onvruchtbaar te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit voor de duur van het onderzoek. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken in de loop van het onderzoek.
• Patiënten moeten standaard bestralingstherapie hebben voltooid met gelijktijdige TMZ en mogen geen bewijs hebben van progressieve ziekte op beeldvorming na de behandeling. Progressie kan alleen worden gedefinieerd met behulp van diagnostische beeldvorming als er nieuwe versterking is buiten het bestralingsveld (voorbij het hoge dosisgebied of 80% isodose-lijn) of als er ondubbelzinnig bewijs is van een levensvatbare tumor op histopathologische bemonstering (bijv. d.w.z. > 70% tumorcelkernen in gebieden], hoge of progressieve toename van de MIB-1-proliferatie-index in vergelijking met eerdere biopsie, of bewijs voor histologische progressie of toegenomen anaplasie in de tumor). Opmerking: Gezien de moeilijkheid om echte progressie te onderscheiden van pseudo-progressie, zal klinische achteruitgang alleen, bij afwezigheid van radiografische of histologische bevestiging van progressie, niet voldoende zijn voor de definitie van progressieve ziekte in de eerste 12 weken na voltooiing van gelijktijdige chemoradiotherapie. (Voor fase 1: alleen post-chemoradiatiegroep)

• Voorgeschreven behandeling met gelijktijdig temozolomide moet in overeenstemming zijn met de bijsluiter van de Food and Drug Administration (FDA). De dosis moet 75 mg / m ^ 2 per dag zijn gedurende de 6 tot 6,5 weken bestralingstherapie. Als de patiënt meer dan 1 week temozolomide-dosering tijdens radiotherapie heeft gemist, komt hij niet in aanmerking voor de proef. EDO-S101 kan door temozolomide geïnduceerde trombocytopenie accentueren. Als patiënten een bloedplaatjes < 75.000/mm^3 hadden tijdens gelijktijdige behandeling met temozolomide tijdens bestraling, komen ze daarom niet in aanmerking voor deze studie

  • OPMERKING: Tijdens chemoradiatie moet het volledige bloedbeeld (CBC) worden gecontroleerd en moet het laagste aantal bloedplaatjes worden opgegeven bij registratie. (Voor stadium 1: alleen post-chemoradiatiegroep)
• Patiënten moeten een operatie aan hun GBM hebben ondergaan en mogen na de operatie geen verdere behandeling hebben ondergaan. Er moet een minimaal interval van 7 dagen tussen de dag van de operatie en de dag van opname worden gerespecteerd; een maximaal interval van 31 dagen tussen de dag van operatie en de dag van opname moet worden gerespecteerd; de patiënt moet volledig klinisch hersteld zijn van de operatie. (Voor fase 2: alleen bestraling met gelijktijdige en adjuvante EDO-S101)
• Patiënten moeten een operatie ondergaan en mogen geen verdere behandeling ondergaan. (Alleen voor MTD-uitbreidingscohort)

Uitsluitingscriteria:

• Heeft eerder interstitiële brachytherapie, geïmplanteerde chemotherapie of therapieën toegediend door middel van lokale injectie of door convectie versterkte toediening gekregen. Voorafgaande behandeling met Gliadel-wafels wordt uitgesloten. Gelijktijdig gebruik van het Optune-apparaat is ook uitgesloten.
• Neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan enige andere onderzoeks- of therapeutische studie voor of na chemoradiatie.
• Elke ernstige medische aandoening die de naleving van de studieprocedures belemmert.
• Heeft eerder chemotherapie gehad, gerichte therapie met kleine moleculen, binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel. Opmerking: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen. (Voor fase 1: alleen post-chemoradiatiegroep)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit gediagnosticeerd binnen drie (3) jaar na deelname aan het onderzoek of met een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• New York Heart Association (NYHA) stadium III/IV congestief hartfalen, aritmieën niet voldoende onder controle.
• Patiënten met verlengd gecorrigeerd QT (QT)-interval gedefinieerd als mannelijk > 450 msec en vrouwelijk > 470 msec.
• Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval verlengen. Geval van de selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's): Patiënten behandeld met een SSRI EN die een QTc-verlenging vertonen, komen NIET in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Desalniettemin is het niet nodig om een ​​SSRI te stoppen of te wijzigen als een patiënt een stabiele dosis heeft EN als er geen invloed is op het QT/QTc-interval, aangezien niet wordt verwacht dat de plasmaconcentratie van de SSRI zal worden beïnvloed door de toediening van EDO-. S101
• Serumkalium en magnesium binnen normaal bereik, bij baseline (suppletie is toegestaan)
• Heeft gliomateuze meningitis, extracraniële ziekte of multifocale ziekte gekend. Proefpersoon heeft multifocale GBM, gedefinieerd als discrete plaatsen van contrastverhogende ziekte zonder aaneengesloten T2/fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) afwijking waarvoor aparte radiotherapiepoorten nodig zijn. Satellietlaesies die geassocieerd zijn met een aangrenzend gebied van T2/FLAIR-afwijking als de hoofdlaesie(s) en die binnen dezelfde radiotherapiepoort vallen als de hoofdlaesie(s), zijn toegestaan.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een lopende of eerdere geschiedenis van spontane intratumorale bloeding.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht kinderen te verwekken of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). Testen niet nodig.
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus (HCV) RNA [kwalitatief] is gedetecteerd). (Test niet vereist voor stadium 2 en MTD-uitbreidingscohort)
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.
• Contra-indicatie voor het ondergaan van MRI's.
• Gebruik van een geneesmiddel met histondeacetylase (HDAC) remmende werking.
• Gebruik van valproaat bij een van de indicaties (epilepsie, stemmingsstoornis). Valproaat is vanwege zijn HDAC-remmende werking gecontra-indiceerd. Bij patiënten die valproaat gebruiken, moet valproaat worden gestaakt en moet worden overgeschakeld op een ander anti-epilepticum of psychotrope middel. Een wash-outperiode van 4 dagen van valproaatzuur is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten die meer dan 1 week temozolomide hebben gemist tijdens radiotherapie. (Voor stadium 1: alleen groep na chemoradiatie)
• Patiënten met een aantal bloedplaatjes < 75.000/mm^3 tijdens gelijktijdige behandeling met temozolomide tijdens bestraling. (Voor stadium 1: alleen groep na chemoradiatie)
• Heeft eerder chemotherapie gehad, gerichte therapie met kleine moleculen. (Alleen voor stadium 2: bestraling met gelijktijdige en adjuvante EDO-S101- en MTD-uitbreidingscohort).