Tinostamustina con o senza radioterapia nel trattamento di pazienti con glioblastoma non metilato MGMT di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
• Avere un glioma di grado IV dell'Organizzazione mondiale della sanità confermato istologicamente (glioblastoma [GB] o gliosarcoma).
• I pazienti devono avere uno stato preliminare di glioblastoma (GBM) MGMT (il tumore deve essere promotore MGMT non metilato) determinato prima dell'ingresso nello studio. Se lo stato MGMT iniziale è determinato come "non metilato", da un istituto esterno il paziente può essere arruolato e iniziare il trattamento. Tuttavia, lo stato MGMT deve essere nuovamente testato dopo l'arruolamento da parte del laboratorio centrale Test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) presso MD Anderson, se il tessuto è disponibile. Tipo selvatico IDH confermato. La presenza di una mutazione IDH sarà un criterio di esclusione per l'iscrizione allo studio.
• Avere uno stato delle prestazioni >= 60 sulla scala delle prestazioni di Karnofsky (KPS).
• Se il paziente è in terapia con steroidi, il paziente deve assumere una dose stabile o decrescente di steroidi per almeno 5 giorni al momento della risonanza magnetica cerebrale (MRI) al basale.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL (entro 14 giorni [+3 giorni lavorativi] dall'inizio del trattamento).
• Piastrine >= 100.000 /mcL (entro 14 giorni [+3 giorni lavorativi] dall'inizio del trattamento).
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (entro 14 giorni [+3 giorni lavorativi] dall'inizio del trattamento).
• Creatinina sierica OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O >= 60 mL/min per il soggetto con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (entro 14 giorni [+3 giorni lavorativi] dall'inizio del trattamento).
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (entro 14 giorni [+3 giorni lavorativi] dall'inizio del trattamento).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (entro 14 giorni [+3 giorni lavorativi] dall'inizio del trattamento).
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (entro 14 giorni [+3 giorni lavorativi] dall'inizio del trattamento).
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore dall'inizio della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata dello studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il corso dello studio.
• I pazienti devono aver completato la radioterapia standard con TMZ concomitante e non devono avere evidenza di malattia progressiva all'imaging post-trattamento. La progressione può essere definita utilizzando la diagnostica per immagini solo se c'è un nuovo miglioramento al di fuori del campo di radiazione (oltre la regione ad alta dose o la linea di isodose dell'80%) o se c'è evidenza inequivocabile di tumore vitale sul campionamento istopatologico (ad es. cioè > 70% di nuclei di cellule tumorali nelle aree], aumento elevato o progressivo dell'indice di proliferazione MIB-1 rispetto alla precedente biopsia, o evidenza di progressione istologica o aumento dell'anaplasia nel tumore). Nota: data la difficoltà di differenziare la vera progressione dalla pseudoprogressione, il solo declino clinico, in assenza di conferma radiografica o istologica della progressione, non sarà sufficiente per definire la progressione della malattia nelle prime 12 settimane dopo il completamento della concomitante chemioradioterapia. (Per la fase 1: solo gruppo post-chemioradioterapia)

• Il trattamento prescritto con temozolomide concomitante deve essere coerente con il foglietto illustrativo della Food and Drug Administration (FDA). La dose deve essere di 75 mg/m^2 al giorno per le 6-6,5 settimane di radioterapia. Se il paziente ha saltato più di 1 settimana di somministrazione di temozolomide durante la radioterapia, non è idoneo per lo studio. EDO-S101 può accentuare la trombocitopenia indotta dalla temozolomide. Pertanto, se i pazienti avevano un numero di piastrine < 75.000/mm^3 durante la terapia concomitante con temozolomide durante la radioterapia, non sono idonei per questo studio

  • NOTA: L'emocromo completo (CBC) deve essere monitorato durante la chemioradioterapia e la conta piastrinica più bassa deve essere presentata al momento della registrazione. (Per la fase 1: solo gruppo post-chemioradioterapia)
• I pazienti devono essere stati sottoposti a intervento chirurgico del loro GBM e non devono aver subito ulteriori trattamenti dopo l'intervento. Deve essere rispettato un intervallo minimo di 7 giorni tra il giorno dell'intervento e il giorno dell'inclusione; deve essere rispettato un intervallo massimo di 31 giorni tra il giorno dell'intervento e il giorno dell'inclusione; il paziente dovrebbe essersi completamente ripreso clinicamente dall'intervento. (Per la fase 2: solo radiazioni con concomitante e adiuvante EDO-S101)
• I pazienti devono essere sottoposti a intervento chirurgico e non devono essere sottoposti a ulteriori trattamenti. (Solo per la coorte di espansione MTD)

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto in precedenza brachiterapia interstiziale, chemioterapia impiantata o terapie somministrate mediante iniezione locale o erogazione potenziata per convezione. Saranno esclusi trattamenti precedenti con wafer Gliadel. Sarà inoltre escluso l'uso concomitante del dispositivo Optune.
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a qualsiasi altro studio sperimentale o terapeutico prima o dopo la chemioradioterapia.
• Qualsiasi grave condizione medica che interferisca con l'aderenza alle procedure dello studio.
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole, entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia. (Per la fase 1: solo gruppo post-chemioradioterapia)
• Pazienti con una storia di un secondo tumore maligno diagnosticato entro tre (3) anni dall'arruolamento nello studio o con un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III/IV della New York Heart Association (NYHA), aritmie non adeguatamente controllate.
• Pazienti con intervallo QT corretto prolungato (QT) definito come maschi > 450 msec e femmine > 470 msec.
• Pazienti in trattamento con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT/QTc. Caso degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): i pazienti trattati con un SSRI E che mostrano un prolungamento dell'intervallo QTc NON sono ammissibili allo studio. Tuttavia, non è necessario sospendere o modificare un SSRI se un paziente assume una dose stabile E senza alcun impatto sull'intervallo QT/QTc, poiché non si prevede che la concentrazione plasmatica dell'SSRI sia influenzata dalla somministrazione di EDO- S101
• Potassio sierico e magnesio entro il range normale, al basale (l'integrazione è consentita)
• Ha conosciuto meningite gliomatosa, malattia extracranica o malattia multifocale. Il soggetto ha GBM multifocale, definito come siti discreti di malattia che migliora il contrasto senza anomalia FLAIR (recupero da inversione fluida/attenuata T2 contigua) che richiede port radioterapici distinti. Sono consentite lesioni satellite associate a un'area contigua di anomalia T2/FLAIR come lesione/i principale/i e che sono racchiuse all'interno della stessa porta radioterapica della/e lesione/i principale/i.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia in corso o precedente di emorragia intratumorale spontanea.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Test non richiesto.
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) [qualitativo]). (Test non richiesti per la fase 2 e la coorte di espansione MTD)
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
• Controindicazione per sottoporsi a risonanza magnetica.
• Uso di qualsiasi farmaco con attività di inibizione dell'istone deacetilasi (HDAC).
• Uso di valproato in una qualsiasi delle sue indicazioni (epilessia, disturbi dell'umore). Il valproato, a causa della sua attività di inibizione dell'HDAC, è controindicato. Per quei pazienti in trattamento con valproato, il valproato dovrà essere interrotto e passato a un diverso agente antiepilettico o agente psicotropo. Sarà consentito un periodo di sospensione di 4 giorni dall'acido valproato prima dell'arruolamento nello studio.
• Pazienti che hanno perso più di 1 settimana di somministrazione di temozolomide durante la radioterapia. (Per la fase 1: solo gruppo post-chemioradioterapia)
• Pazienti che avevano un numero di piastrine < 75.000/mm^3 durante la terapia concomitante con temozolomide durante la radiazione. (Per la fase 1: solo gruppo post-chemioradioterapia)
• Ha avuto una chemioterapia precedente, una terapia mirata a piccole molecole. (Per la fase 2: radiazioni con EDO-S101 concomitante e adiuvante e solo coorte di espansione MTD).