Тиностамустин с лучевой терапией или без нее в лечении пациентов с впервые диагностированной MGMT-неметилированной глиобластомой

Критерии включения:

• Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
• Наличие гистологически подтвержденной глиомы IV степени Всемирной организации здравоохранения (глиобластома [ГБ] или глиосаркома).
• Пациенты должны иметь предварительный статус MGMT глиобластомы (GBM) (опухоль должна быть неметилирована промотором MGMT), определенный до включения в исследование. Если начальный статус MGMT определен как «неметилированный», стороннее учреждение может включить пациента в исследование и начать лечение. Тем не менее, статус MGMT должен быть повторно протестирован после зачисления в центральную лабораторию, сертифицированную Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), в MD Anderson, если ткань доступна. Подтвержденный IDH дикого типа. Наличие мутации IDH будет исключающим критерием для включения в исследование.
• Иметь статус производительности> = 60 по шкале эффективности Карновского (KPS).
• Если пациент принимает стероиды, он должен принимать стабильную или снижающуюся дозу стероидов в течение не менее 5 дней на момент проведения исходной магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 14 дней [+3 рабочих дня] от начала лечения).
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней [+3 рабочих дня] от начала лечения).
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (в течение 14 дней [+3 рабочих дня] от начала лечения).
• Креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >= 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней [+3 рабочих дня] от начала лечения).
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (в течение 14 дней [+3 рабочих дня] от начала лечения).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (в течение 14 дней [+3 рабочих дня] от начала лечения).
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН (в течение 14 дней [+3 рабочих дня] от начала лечения).
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов после начала приема первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции в ходе исследования.
• Пациенты должны пройти стандартную лучевую терапию с одновременным ТМЗ и не должны иметь признаков прогрессирования заболевания на изображениях после лечения. Прогрессирование может быть определено с помощью диагностической визуализации только в том случае, если есть новое усиление вне поля облучения (за областью высокой дозы или линией 80% изодоз) или если есть однозначные доказательства жизнеспособности опухоли при гистопатологическом образце (например, участки солидной опухоли). т. е. > 70% ядер опухолевых клеток в областях], высокое или прогрессирующее увеличение индекса пролиферации MIB-1 по сравнению с предшествующей биопсией, или признаки гистологического прогрессирования или повышенной анаплазии в опухоли). Примечание. Учитывая сложность дифференциации истинного прогрессирования от псевдопрогрессирования, одного клинического ухудшения при отсутствии рентгенологического или гистологического подтверждения прогрессирования будет недостаточно для определения прогрессирующего заболевания в течение первых 12 недель после завершения сопутствующей химиолучевой терапии. (Для стадии 1: только группа после химиолучевой терапии)

• Назначенное лечение с сопутствующим темозоломидом должно соответствовать вкладышу в упаковку Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Доза должна составлять 75 мг/м^2 в день в течение 6–6,5 недель лучевой терапии. Если пациент пропустил дозировку темозоломида более чем на 1 неделю во время лучевой терапии, он не подходит для участия в исследовании. EDO-S101 может усиливать тромбоцитопению, вызванную темозоломидом. Следовательно, если у пациентов во время сопутствующей терапии темозоломидом во время лучевой терапии уровень тромбоцитов < 75 000/мм^3, они не подходят для участия в этом исследовании.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: Полный анализ крови (CBC) должен контролироваться во время химиолучевой терапии, и при регистрации должен быть представлен самый низкий уровень тромбоцитов. (Для стадии 1: только группа после химиолучевой терапии)
• Пациенты должны были пройти операцию по поводу ГБМ и не должны получать какое-либо дальнейшее лечение после операции. Следует соблюдать минимальный интервал в 7 дней между днем ​​операции и днем ​​включения; следует соблюдать максимальный интервал в 31 день между днем ​​операции и днем ​​включения; пациент должен полностью клинически восстановиться после операции. (Для стадии 2: облучение только с одновременным и адъювантным EDO-S101)
• Пациенты должны быть подвергнуты хирургическому вмешательству и не должны получать дальнейшее лечение. (Только для когорты расширения MTD)

Критерий исключения:

• Получил ранее внутритканевую брахитерапию, имплантированную химиотерапию или терапевтические препараты, доставляемые с помощью местных инъекций или конвекционной доставки. Предварительное лечение пластинами Gliadel будет исключено. Одновременное использование устройства Optune также будет исключено.
• В настоящее время участвует или участвовал в любом другом исследовательском или терапевтическом испытании до или после химиолучевой терапии.
• Любое серьезное заболевание, препятствующее соблюдению процедур исследования.
• Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом. Примечание: субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии. (Для стадии 1: только группа после химиолучевой терапии)
• Пациенты со вторым злокачественным новообразованием в анамнезе, диагностированным в течение трех (3) лет после включения в исследование, или имеющим известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Застойная сердечная недостаточность III/IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), недостаточно контролируемые аритмии.
• Пациенты с удлиненным корригированным интервалом QT (QT), определяемым как мужчины > 450 мсек и женщины > 470 мсек.
• Пациенты, получающие лечение препаратами, удлиняющими интервал QT/QTc. Случай с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС): Пациенты, получавшие СИОЗС И демонстрирующие удлинение интервала QTc, НЕ подходили для участия в исследовании. Тем не менее, нет необходимости прекращать прием СИОЗС или менять его, если пациент принимает стабильную дозу И не влияет на интервал QT/QTc, поскольку не ожидается, что концентрация СИОЗС в плазме повлияет на введение ЭДО. S101
• Уровень калия и магния в сыворотке крови в пределах нормы на исходном уровне (добавка разрешена)
• Известный глиоматозный менингит, экстракраниальное заболевание или многоочаговое заболевание. Субъект имеет мультифокальную ГБМ, определяемую как дискретные участки болезни с усилением контраста без смежных аномалий T2/инверсионного восстановления с ослаблением жидкости (FLAIR), которые требуют отдельных портов для лучевой терапии. Сателлитные поражения, которые связаны с прилегающей областью аномалии T2/FLAIR в качестве основного(ых) поражения(я) и которые охватываются тем же портом для лучевой терапии, что и основное(ые) поражение(я), допускаются.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет текущую или предыдущую историю спонтанного внутриопухолевого кровоизлияния.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности испытания, начиная со скринингового визита.
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Тестирование не требуется.
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (например, обнаружена РНК вируса гепатита C (HCV) [качественно]). (Тестирование не требуется для стадии 2 и расширенной когорты MTD)
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения.
• Противопоказания к проведению МРТ.
• Использование любого препарата с ингибирующей активностью гистондеацетилазы (HDAC).
• Применение вальпроата при любых его показаниях (эпилепсия, расстройство настроения). Противопоказан вальпроат из-за его активности, ингибирующей HDAC. Тем пациентам, которые принимают вальпроат, необходимо будет прекратить прием вальпроата и перевести его на другой противоэпилептический или психотропный агент. Перед включением в исследование будет разрешен период вымывания вальпроевой кислоты в течение 4 дней.
• Пациенты, пропустившие более 1 недели приема темозоломида во время лучевой терапии. (Для стадии 1: только группа после химиолучевой терапии)
• Пациенты, у которых тромбоциты были <75 000/мм^3 во время сопутствующей терапии темозоломидом во время облучения. (Для стадии 1: только группа после химиолучевой терапии)
• Проходил ли ранее какую-либо химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию. (Для стадии 2: лучевая терапия с одновременной и адъювантной терапией EDO-S101 и только когорта MTD Expansion).