Tinostamustin mit oder ohne Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem MGMT-unmethyliertem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Haben Sie ein histologisch bestätigtes Gliom der Weltgesundheitsorganisation Grad IV (Glioblastom [GB] oder Gliosarkom).
• Patienten müssen einen vorläufigen Glioblastom (GBM) MGMT-Status haben (der Tumor muss ein unmethylierter MGMT-Promotor sein), der vor Studieneintritt bestimmt wurde. Wenn der anfängliche MGMT-Status als "unmethyliert" bestimmt wird, kann der Patient von einer externen Institution aufgenommen werden und mit der Behandlung beginnen. Der MGMT-Status muss jedoch nach der Registrierung durch einen vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Zentrallaboratoriumstest bei MD Anderson erneut getestet werden, wenn Gewebe verfügbar ist. Bestätigter IDH-Wildtyp. Das Vorhandensein einer IDH-Mutation ist ein Ausschlusskriterium für die Aufnahme in die Studie.
• Einen Leistungsstatus von >= 60 auf der Karnofsky-Leistungsskala (KPS) haben.
• Wenn der Patient Steroide einnimmt, muss der Patient zum Zeitpunkt der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns mindestens 5 Tage lang eine stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden erhalten.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl (innerhalb von 14 Tagen [+3 Werktage] nach Behandlungsbeginn).
• Thrombozyten >= 100.000 /μl (innerhalb von 14 Tagen [+3 Werktage] nach Behandlungsbeginn).
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 14 Tagen [+3 Werktage] nach Behandlungsbeginn).
• Serumkreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER >= 60 ml/min für den Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Einrichtung (innerhalb von 14 Tagen [+3 Werktage] nach Behandlungsbeginn).
• Serum-Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN (innerhalb von 14 Tagen [+3 Werktage] nach Behandlungsbeginn).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen [+3 Werktage] nach Behandlungsbeginn).
• International normalisierte Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen [+3 Werktage] nach Behandlungsbeginn).
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für die Dauer der Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten zustimmen, im Verlauf der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Die Patienten müssen die Standard-Strahlentherapie mit gleichzeitiger TMZ abgeschlossen haben und dürfen in der Bildgebung nach der Behandlung keine Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen. Eine Progression kann mithilfe diagnostischer Bildgebung nur dann definiert werden, wenn außerhalb des Bestrahlungsfelds eine neue Anreicherung vorliegt (über den Hochdosisbereich oder die 80-%-Isodosenlinie hinaus) oder wenn es bei histopathologischen Proben einen eindeutigen Hinweis auf einen lebensfähigen Tumor gibt (z. B. solide Tumorbereiche [ d. h. > 70 % Tumorzellkerne in Bereichen], hoher oder fortschreitender Anstieg des MIB-1-Proliferationsindex im Vergleich zu einer vorherigen Biopsie oder Hinweise auf histologische Progression oder verstärkte Anaplasie im Tumor). Hinweis: Angesichts der Schwierigkeit, eine echte Progression von einer Pseudoprogression zu unterscheiden, reicht ein klinischer Rückgang allein ohne röntgenologische oder histologische Bestätigung der Progression nicht aus, um eine fortschreitende Erkrankung in den ersten 12 Wochen nach Abschluss einer gleichzeitigen Radiochemotherapie zu definieren. (Für Stufe 1: nur Post-Chemoradiation-Gruppe)

• Die verschriebene Behandlung mit gleichzeitigem Temozolomid muss mit der Packungsbeilage der Food and Drug Administration (FDA) übereinstimmen. Die Dosis muss 75 mg/m^2 täglich für die 6 bis 6,5 Wochen der Strahlentherapie betragen. Wenn der Patient die Temozolomid-Dosierung während der Strahlentherapie um mehr als 1 Woche ausgelassen hat, ist er nicht für die Studie geeignet. EDO-S101 kann eine durch Temozolomid induzierte Thrombozytopenie verstärken. Patienten mit einem Thrombozytenwert von < 75.000/mm^3 während der gleichzeitigen Temozolomid-Therapie während der Bestrahlung sind daher nicht für diese Studie geeignet

  • HINWEIS: Das vollständige Blutbild (CBC) sollte während der Radiochemotherapie überwacht werden, und die niedrigste Thrombozytenzahl muss bei der Registrierung eingereicht werden. (Für Stufe 1: nur Post-Chemoradiation-Gruppe)
• Die Patienten müssen sich einer Operation ihres GBM unterzogen haben und dürfen nach der Operation keine weitere Behandlung erhalten haben. Zwischen dem Tag der Operation und dem Tag der Aufnahme sollte ein Mindestabstand von 7 Tagen eingehalten werden; ein maximaler Abstand von 31 Tagen zwischen dem Tag der Operation und dem Tag der Aufnahme sollte eingehalten werden; der Patient sollte sich klinisch vollständig von der Operation erholt haben. (Für Stufe 2: Bestrahlung nur mit gleichzeitigem und adjuvantem EDO-S101)
• Die Patienten müssen operiert werden und dürfen sich keiner weiteren Behandlung unterziehen. (Nur für MTD-Erweiterungskohorte)

Ausschlusskriterien:

• Hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie, eine implantierte Chemotherapie oder Therapeutika erhalten, die durch lokale Injektion oder konvektionsverstärkte Abgabe verabreicht wurden. Eine Vorbehandlung mit Gliadel-Wafern ist ausgeschlossen. Eine gleichzeitige Nutzung des Optune-Geräts wird ebenfalls ausgeschlossen.
• Ist derzeit an einer anderen Untersuchungs- oder Therapiestudie vor oder nach der Chemotherapie beteiligt oder hat daran teilgenommen.
• Jede schwerwiegende Erkrankung, die die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigt.
• Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. (Für Stufe 1: nur Post-Chemoradiation-Gruppe)
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer zweiten bösartigen Erkrankung, die innerhalb von drei (3) Jahren vor der Aufnahme in die Studie diagnostiziert wurde, oder bei denen eine bekannte zusätzliche maligne Erkrankung vorliegt, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Stadien III/IV der New York Heart Association (NYHA), dekompensierte Herzinsuffizienz, nicht ausreichend kontrollierte Arrhythmien.
• Patienten mit verlängertem korrigiertem QT (QT)-Intervall, definiert als männlich > 450 ms und weiblich > 470 ms.
• Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern. Fall der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs): Patienten, die mit einem SSRI behandelt werden UND eine QTc-Verlängerung aufweisen, sind NICHT für die Studie geeignet. Dennoch ist es nicht erforderlich, einen SSRI abzusetzen oder zu wechseln, wenn ein Patient eine stabile Dosis einnimmt UND keine Auswirkungen auf das QT/QTc-Intervall hat, da nicht zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentration des SSRI durch die Verabreichung von EDO beeinflusst wird. S101
• Serumkalium und -magnesium im normalen Bereich, zu Studienbeginn (Ergänzung zulässig)
• Hat eine bekannte gliomatöse Meningitis, extrakranielle Erkrankung oder multifokale Erkrankung. - Das Subjekt hat ein multifokales GBM, definiert als diskrete Stellen einer kontrastverstärkenden Erkrankung ohne zusammenhängende T2/flüssigkeitsattenuierte Inversionswiederherstellungs-(FLAIR)-Anomalie, die unterschiedliche Strahlentherapieports erfordern. Satellitenläsionen, die mit einem zusammenhängenden Bereich der T2/FLAIR-Anomalie als Hauptläsion(en) verbunden sind und die innerhalb desselben Strahlentherapieports wie die Hauptläsion(en) liegen, sind zulässig.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine laufende oder frühere Geschichte von spontanen intratumoralen Blutungen.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, Kinder zu empfangen oder zu zeugen.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper). Prüfung nicht erforderlich.
• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). (Tests nicht erforderlich für Stufe 2 und MTD-Erweiterungskohorte)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Kontraindikation für MRTs.
• Verwendung von Arzneimitteln mit Histondeacetylase (HDAC)-hemmender Aktivität.
• Verwendung von Valproat in einer seiner Indikationen (Epilepsie, affektive Störung). Valproat ist aufgrund seiner HDAC-hemmenden Wirkung kontraindiziert. Bei Patienten, die mit Valproat behandelt werden, muss Valproat abgesetzt und auf ein anderes Antiepileptikum oder Psychopharmakon umgestellt werden. Vor der Aufnahme in die Studie wird eine Auswaschphase von 4 Tagen von Valproatsäure gewährt.
• Patienten, bei denen die Temozolomid-Einnahme während der Strahlentherapie für mehr als 1 Woche ausgelassen wurde. (Nur für Stufe 1: Post-Chemoradiation-Gruppe)
• Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 75.000/mm^3 während der gleichzeitigen Temozolomid-Therapie während der Bestrahlung. (Nur für Stufe 1: Post-Chemoradiation-Gruppe)
• Hatte eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen. (Nur für Stufe 2: Bestrahlung mit gleichzeitiger und adjuvanter EDO-S101- und MTD-Erweiterungskohorte).