Tinostamustyna z radioterapią lub bez w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem niemetylowanym MGMT

Kryteria przyjęcia:

• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
• Mają histologicznie potwierdzonego glejaka IV stopnia Światowej Organizacji Zdrowia (glejak wielopostaciowy [GB] lub gliosarcoma).
• Pacjenci muszą mieć wstępny status MGMT glejaka wielopostaciowego (GBM) (guz musi być niemetylowanym promotorem MGMT) określony przed włączeniem do badania. Jeśli początkowy status MGMT zostanie określony jako „niemetylowany”, przez zewnętrzną instytucję, pacjent może zostać włączony i rozpocząć leczenie. Jednak status MGMT musi zostać ponownie przetestowany po zarejestrowaniu przez centralne laboratorium Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) do badań certyfikowanych w MD Anderson, jeśli tkanka jest dostępna. Potwierdzony typ dziki IDH. Obecność mutacji IDH będzie wykluczającym kryterium włączenia do badania.
• Mieć status sprawności >= 60 w skali Karnofsky'ego (KPS).
• Jeśli pacjent przyjmuje steroidy, musi on przyjmować steroidy w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 5 dni w czasie wyjściowego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500 /ml (w ciągu 14 dni [+3 dni robocze] od rozpoczęcia leczenia).
• Płytki >= 100 000 /ml (w ciągu 14 dni [+3 dni robocze] od rozpoczęcia leczenia).
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (w ciągu 14 dni [+3 dni robocze] od rozpoczęcia leczenia).
• Stężenie kreatyniny w surowicy LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB >= 60 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 14 dni [+3 dni robocze] od rozpoczęcia leczenia).
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (w ciągu 14 dni [+3 dni robocze] od rozpoczęcia leczenia).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (w ciągu 14 dni [+3 dni robocze] od rozpoczęcia leczenia).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni [+3 dni robocze] od rozpoczęcia leczenia).
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej na czas trwania badania. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania.
• Pacjenci muszą mieć ukończoną standardową radioterapię z jednoczesnym podaniem TMZ i nie mogą wykazywać oznak progresji choroby w badaniach obrazowych po leczeniu. Progresję można określić tylko za pomocą obrazowania diagnostycznego, jeśli występuje nowe wzmocnienie poza polem promieniowania (poza obszarem wysokiej dawki lub 80% linią izodozy) lub jeśli istnieją jednoznaczne dowody na żywotny guz w próbkach histopatologicznych (np. tj. > 70% jąder komórek nowotworowych w obszarach], wysoki lub postępujący wzrost wskaźnika proliferacji MIB-1 w porównaniu z wcześniejszą biopsją lub dowody na progresję histologiczną lub zwiększoną anaplazję w guzie). Uwaga: Biorąc pod uwagę trudność w odróżnieniu rzeczywistej progresji od pseudoprogresji, sam spadek kliniczny, przy braku radiologicznego lub histologicznego potwierdzenia progresji, nie wystarczy do zdefiniowania progresji choroby w ciągu pierwszych 12 tygodni po zakończeniu równoczesnej chemioradioterapii. (Dla etapu 1: tylko grupa po chemioradioterapii)

• Przepisane leczenie z jednoczesnym podawaniem temozolomidu musi być zgodne z ulotką dołączoną do opakowania wydaną przez Food and Drug Administration (FDA). Dawka musi wynosić 75 mg/m2 dziennie przez 6 do 6,5 tygodni radioterapii. Jeśli pacjent opuścił ponad 1 tydzień podawania temozolomidu podczas radioterapii, nie kwalifikuje się do badania. EDO-S101 może nasilać małopłytkowość wywołaną przez temozolomid. Dlatego też, jeśli pacjenci mieli płytki krwi < 75 000/mm^3 podczas jednoczesnej terapii temozolomidem podczas radioterapii, nie kwalifikują się do tego badania

  • UWAGA: Podczas chemioradioterapii należy monitorować morfologię krwi, a przy rejestracji należy podać najmniejszą liczbę płytek krwi. (Dla etapu 1: tylko grupa po chemioradioterapii)
• Pacjenci musieli przejść operację GBM i nie mogli być poddawani żadnemu dalszemu leczeniu po operacji. Należy zachować minimalny odstęp 7 dni między dniem operacji a dniem włączenia; należy zachować maksymalny odstęp 31 dni między dniem operacji a dniem włączenia; pacjent powinien być w pełni klinicznie wyleczony po operacji. (Dla etapu 2: tylko jednoczesna i uzupełniająca radioterapia EDO-S101)
• Pacjenci muszą przejść operację i nie mogą być poddawani dalszemu leczeniu. (Tylko dla kohorty rozszerzającej MTD)

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał wcześniej brachyterapię śródmiąższową, wszczepioną chemioterapię lub środki terapeutyczne dostarczane przez miejscowe wstrzyknięcie lub podawanie wzmocnione konwekcją. Wcześniejsze leczenie płytkami Gliadel zostanie wykluczone. Jednoczesne korzystanie z urządzenia Optune również zostanie wykluczone.
• Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w jakimkolwiek innym badaniu badawczym lub terapeutycznym przed lub po chemioradioterapii.
• Każda poważna choroba, która przeszkadza w przestrzeganiu procedur badania.
• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii. (Dla etapu 1: tylko grupa po chemioradioterapii)
• Pacjenci z historią drugiego nowotworu złośliwego zdiagnozowanego w ciągu trzech (3) lat od włączenia do badania lub ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię.
• Zastoinowa niewydolność serca stopnia III/IV według New York Heart Association (NYHA), arytmie niewłaściwie kontrolowane.
• Pacjenci z wydłużonym skorygowanym odstępem QT (QT) zdefiniowanym jako u mężczyzn > 450 ms i u kobiet > 470 ms.
• Pacjenci leczeni lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT/QTc. Przypadek selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): Pacjenci leczeni SSRI ORAZ wykazujący wydłużenie odstępu QTc NIE kwalifikują się do badania. Niemniej jednak nie ma potrzeby przerywania lub zmiany SSRI, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę ORAZ nie ma wpływu na odstęp QT/QTc, ponieważ nie oczekuje się, aby stężenie SSRI w osoczu miało wpływ na podanie EDO- S101
• Stężenie potasu i magnezu w surowicy w normie, na początku badania (dopuszczalna suplementacja)
• Znane glejowate zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, choroba pozaczaszkowa lub choroba wieloogniskowa. Pacjent ma wieloogniskowy GBM, zdefiniowany jako dyskretne obszary choroby wzmacniającej środek kontrastowy bez ciągłych nieprawidłowości T2/fluid-atenuated inversion recovery (FLAIR), które wymagają odrębnych portów radioterapii. Dozwolone są zmiany satelitarne, które są związane z przylegającym obszarem nieprawidłowości T2/FLAIR jako główna zmiana(y) i które są objęte tym samym portem radioterapii co główna(e) zmiana(e).
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma trwającą lub wcześniejszą historię samoistnego krwotoku do guza.
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Testowanie nie jest wymagane.
• Stwierdzono czynne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) [jakościowo]). (Testowanie nie jest wymagane dla kohorty etapu 2 i ekspansji MTD)
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Przeciwwskazania do poddania się rezonansowi magnetycznemu.
• Stosowanie jakiegokolwiek leku o działaniu hamującym deacetylazę histonową (HDAC).
• Stosowanie walproinianu w którymkolwiek ze wskazań (padaczka, zaburzenia nastroju). Walproinian, ze względu na działanie hamujące HDAC, jest przeciwwskazany. U pacjentów leczonych walproinianem konieczne będzie odstawienie walproinianu i zmiana leku na inny lek przeciwpadaczkowy lub psychotropowy. Przed włączeniem do badania dozwolony będzie 4-dniowy okres wypłukiwania kwasu walproinowego.
• Pacjenci, którzy pominęli więcej niż 1 tydzień dawkowania temozolomidu podczas radioterapii. (Dla etapu 1: tylko grupa po chemioradioterapii)
• Pacjenci, u których liczba płytek krwi wynosiła < 75 000/mm^3 podczas jednoczesnego leczenia temozolomidem podczas radioterapii. (Dla etapu 1: tylko grupa po chemioradioterapii)
• Miał jakąkolwiek wcześniejszą chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową. (Dla Etapu 2: Tylko kohorta z jednoczesną i uzupełniającą radioterapią EDO-S101 i MTD Expansion).