Tinostamustina com ou sem radioterapia no tratamento de pacientes com glioblastoma não metilado MGMT recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter glioma de grau IV da Organização Mundial de Saúde confirmado histologicamente (glioblastoma [GB] ou gliossarcoma).
• Os pacientes devem ter o status MGMT preliminar do glioblastoma (GBM) (o tumor deve ser promotor MGMT não metilado) determinado antes da entrada no estudo. Se o status inicial de MGMT for determinado como "não metilado", por uma instituição externa, o paciente pode ser inscrito e iniciar o tratamento. No entanto, o status de MGMT deve ser testado novamente após a inscrição pelo teste certificado pela Lei de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA) do laboratório central no MD Anderson, se o tecido estiver disponível. Tipo selvagem de IDH confirmado. A presença de uma mutação IDH será um critério de exclusão para inscrição no estudo.
• Tenha um status de desempenho >= 60 na escala de desempenho de Karnofsky (KPS).
• Se o paciente estiver tomando esteróides, o paciente deve estar em uma dose estável ou decrescente de esteróides por pelo menos 5 dias no momento da ressonância magnética cerebral (MRI) basal.
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1.500 /mcL (dentro de 14 dias [+3 dias úteis] após o início do tratamento).
• Plaquetas >= 100.000 /mcL (dentro de 14 dias [+3 dias úteis] do início do tratamento).
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (dentro de 14 dias [+3 dias úteis] após o início do tratamento).
• Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU >= 60 mL/min para o indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (dentro de 14 dias [+3 dias úteis] após o início do tratamento).
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN (dentro de 14 dias [+3 dias úteis] após o início do tratamento).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN (dentro de 14 dias [+3 dias úteis] do início do tratamento).
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (dentro de 14 dias [+3 dias úteis] após o início do tratamento).
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas após o início da primeira dose do medicamento do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo.
• Os pacientes devem ter concluído a radioterapia padrão com TMZ concomitante e não devem ter evidência de doença progressiva nas imagens pós-tratamento. A progressão só pode ser definida usando imagens diagnósticas se houver novo realce fora do campo de radiação (além da região de alta dose ou linha de isodose de 80%) ou se houver evidência inequívoca de tumor viável na amostragem histopatológica (por exemplo, áreas de tumor sólido [ ou seja, > 70% de núcleos de células tumorais em áreas], aumento alto ou progressivo no índice de proliferação de MIB-1 em comparação com biópsia anterior ou evidência de progressão histológica ou aumento de anaplasia no tumor). Nota: Dada a dificuldade de diferenciar a verdadeira progressão da pseudoprogressão, o declínio clínico isolado, na ausência de confirmação radiográfica ou histológica da progressão, não será suficiente para a definição de doença progressiva nas primeiras 12 semanas após o término da quimiorradioterapia concomitante. (Para o Estágio 1: apenas grupo pós-quimiorradiação)

• O tratamento prescrito com temozolomida concomitante deve ser consistente com o folheto informativo da Food and Drug Administration (FDA). A dose deve ser de 75 mg/m^2 diariamente durante as 6 a 6,5 ​​semanas de radioterapia. Se o paciente perdeu mais de 1 semana da dosagem de temozolomida durante a radioterapia, ele não é elegível para o estudo. EDO-S101 pode acentuar a trombocitopenia induzida pela temozolomida. Portanto, se os pacientes tiveram plaquetas < 75.000/mm^3 durante a terapia concomitante com temozolomida durante a radiação, eles não são elegíveis para este estudo

  • NOTA: O hemograma completo (CBC) deve ser monitorado durante a quimiorradiação e a menor contagem de plaquetas deve ser apresentada no registro. (Para o estágio 1: apenas grupo pós-quimiorradiação)
• Os pacientes devem ter sido submetidos a cirurgia de GBM e não devem ter recebido nenhum tratamento adicional após a cirurgia. Deve-se respeitar um intervalo mínimo de 7 dias entre o dia da cirurgia e o dia da inclusão; deve-se respeitar um intervalo máximo de 31 dias entre o dia da cirurgia e o dia da inclusão; o paciente deve ter se recuperado clinicamente totalmente da cirurgia. (Para estágio 2: radiação apenas com EDO-S101 concomitante e adjuvante)
• Os pacientes devem ser submetidos a cirurgia e não devem ter tratamento adicional. (Somente para coorte de expansão MTD)

Critério de exclusão:

• Recebeu braquiterapia intersticial anterior, quimioterapia implantada ou terapia administrada por injeção local ou administração aprimorada por convecção. O tratamento prévio com pastilhas Gliadel será excluído. O uso concomitante do dispositivo Optune também será excluído.
• Está atualmente participando ou participou de qualquer outro ensaio investigativo ou terapêutico antes ou depois da quimiorradiação.
• Qualquer condição médica séria que interfira na adesão aos procedimentos do estudo.
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas, dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. Nota: indivíduos com neuropatia de grau =< 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Observação: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia. (Para o Estágio 1: apenas grupo pós-quimiorradiação)
• Pacientes com história de uma segunda malignidade diagnosticada dentro de três (3) anos da inscrição no estudo ou têm uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• Insuficiência cardíaca congestiva estágio III/IV da New York Heart Association (NYHA), arritmias não adequadamente controladas.
• Pacientes com intervalo QT corrigido (QT) prolongado definido como masculino > 450 ms e feminino > 470 ms.
• Pacientes em tratamento com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc. Caso dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs): Pacientes tratados com um ISRS E apresentando prolongamento do intervalo QTc NÃO são elegíveis para o estudo. No entanto, não há necessidade de interromper ou alterar um ISRS se o paciente estiver em dose estável E sem impacto no intervalo QT/QTc, pois não é esperado que a concentração plasmática do ISRS seja afetada pela administração de EDO- S101
• Potássio e magnésio séricos dentro da faixa normal, no início do estudo (a suplementação é permitida)
• Tem meningite gliomatosa conhecida, doença extracraniana ou doença multifocal. O sujeito tem GBM multifocal, definido como locais discretos de doença que aumenta o contraste sem anormalidade contígua de T2/recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) que requer portas de radioterapia distintas. São permitidas lesões satélites associadas a uma área contígua de anormalidade T2/FLAIR como a(s) lesão(ões) principal(ais) e que estão englobadas na mesma porta de radioterapia que a(s) lesão(ões) principal(is).
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem uma história contínua ou prévia de hemorragia intratumoral espontânea.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem.
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Teste não necessário.
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, RNA do vírus da hepatite C (HCV) [qualitativo] é detectado). (O teste não é necessário para estágio 2 e coorte de expansão MTD)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Contra-indicação para realização de exames de ressonância magnética.
• Uso de qualquer medicamento com atividade inibidora da histona desacetilase (HDAC).
• Uso de valproato em qualquer uma de suas indicações (epilepsia, transtorno do humor). Valproato, devido à sua atividade inibidora de HDAC, é contra-indicado. Para aqueles pacientes em uso de valproato, o valproato precisará ser descontinuado e trocado por um agente antiepiléptico ou agente psicotrópico diferente. Um período de washout de 4 dias do ácido valproato será permitido antes da inscrição no estudo.
• Pacientes que perderam mais de 1 semana da administração de temozolomida durante a radioterapia. (Somente para o Estágio 1: Grupo pós-quimiorradiação)
• Pacientes que tiveram plaquetas < 75.000/mm^3 durante a terapia concomitante com temozolomida durante a radiação. (Somente para o Estágio 1: Grupo pós-quimiorradiação)
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas. (Para Estágio 2: Radiação com EDO-S101 concomitante e adjuvante e coorte de Expansão MTD apenas).