AZD1775 chez les femmes atteintes d'un carcinome séreux utérin récurrent ou persistant ou d'un carcinosarcome utérin

Critère d'intégration:

• Les participants aux parties A et C doivent avoir un carcinome séreux utérin récurrent ou persistant confirmé histologiquement ou cytologiquement. Aux fins de cette étude, les carcinomes utérins (à l'exception des carcinosarcomes) qui ont une composante considérée comme séreuse seront considérés comme un carcinome séreux utérin.

• Les participants à la partie B doivent avoir un carcinosarcome utérin récurrent confirmé histologiquement ou cytologiquement. De plus, les fonctionnalités suivantes doivent également être présentes :

  • Présence d'une altération de p53 (par IHC ou séquençage de nouvelle génération)
  • La composante métastatique ou extra-utérine doit être confirmée par la pathologie comme provenant de la composante carcinome de la maladie
  • Les patients sans confirmation que la composante métastatique ou extra-utérine de la maladie est de l'histologie du carcinome peuvent être pris en compte après discussion avec le PI
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision selon les critères RECIST 1.1. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants doivent avoir déjà reçu un schéma de chimiothérapie à base de platine pour la prise en charge d'un carcinome séreux utérin avancé ou métastatique ou d'un carcinosarcome utérin. La chimiothérapie administrée uniquement en conjonction avec la RT primaire en tant que radiosensibilisant ne doit pas être considérée comme un traitement systémique. Il n'y a aucune restriction quant au nombre de traitements antérieurs qu'un participant peut avoir reçus auparavant.
• 18 ans ou plus.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1 (voir Annexe A)

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • hémoglobine ≥9 g/dL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤1,5x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ou un syndrome de Gilbert bien documenté.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN ou ≤5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques
  • créatinine ≤1,5 ​​× LSN OU
  • clairance de la créatinine ≥45 mL/min/1,73 m2 tel que calculé par la méthode Cockroft-Gault pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
• Volonté de libérer des tissus d'archives à des fins de recherche.
• Les participants à la partie C doivent avoir une maladie biopsiable (dans une lésion qui n'est pas utilisée comme lésion cible pour l'évaluation RECIST) et être disposés à subir des biopsies avant et pendant le traitement. Les participants à la partie B atteints d'une maladie biopsiable doivent être disposés à subir des biopsies avant et pendant le traitement.
• Les effets de l'AZD1775 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) à partir de 2 semaines avant l'entrée dans l'étude et pendant 1 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Veuillez consulter l'annexe C pour la « Définition des femmes en âge de procréer et des méthodes contraceptives acceptables ». Les patientes en âge de procréer ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les participants qui ont reçu une chimiothérapie, une radiothérapie ou un traitement expérimental dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant la première dose d'AZD1775, ou ceux qui n'ont pas récupéré au grade 1 des événements indésirables (à l'exclusion de l'alopécie ou de l'anorexie) dus à agents administrés plus de 3 semaines auparavant. Les participants peuvent ne pas avoir reçu d'hormonothérapie dans les 2 semaines suivant la première dose d'AZD1775.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants qui ont des tumeurs à MSI élevé ou déficient en MMR ne seront pas éligibles à moins qu'ils n'aient déjà reçu un traitement antérieur avec du pembrolizumab ou un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire PD1/PD-L1 ou qu'ils ne soient pas considérés comme candidats à un traitement par point de contrôle immunitaire.
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues ou d'autres maladies du SNC doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les participants présentant des métastases cérébrales traitées qui ne présentent aucun signe de progression ou d'hémorragie pendant au moins 2 semaines après le traitement seront autorisés à participer à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à AZD1775.
• Les participants peuvent ne pas avoir reçu auparavant d'inhibiteur de point de contrôle du cycle cellulaire (par exemple, inhibition de Chek1, Wee1 ou ATR)
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des substrats sensibles du CYP3A4 ou qui sont des substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, ou qui sont des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus deux semaines avant le jour 1 de l'administration et retenus pendant l'étude jusqu'à ce que 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. La co-administration d'aprépitant ou de fosaprépitant au cours de cette étude est interdite.
• Des études sur les transporteurs (in vitro) ont montré que l'AZD1775 est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BRCP). Veuillez consulter l'annexe B pour plus de détails concernant les médicaments interdits et les médicaments à utiliser avec prudence, y compris les médicaments affectés par le CYP3A4 ou le BRCP. Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter également régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations.
• Les participants ne doivent pas avoir subi d'interventions chirurgicales majeures dans les 28 jours suivant le début du traitement de l'étude ou d'interventions chirurgicales mineures dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude. Le placement par port-a-cath sera autorisé dans une fenêtre de 7 jours après le début du traitement de l'étude.
• Les participants doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale et ne peuvent pas avoir de tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG), recevoir une nutrition parentérale totale (TPN) ou dépendre d'un soutien liquidien IV.

• Les participants atteints de l'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois, telles que définies par la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2, ne seront pas éligibles :

  • Angine de poitrine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Infarctus aigu du myocarde
  • Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments
  • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles).
• Participants avec un intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc) ≥ 480 msec à l'entrée dans l'étude, tel que calculé par la formule de Frederica (QTcF) selon les normes institutionnelles obtenues à partir d'un électrocardiogramme (ECG) ou d'un syndrome du QT long congénital. (Remarque : si un ECG démontre un QTcF > 480 msec, alors un QTcF moyen ≤ 480 msec obtenu à partir de 3 ECG espacés de 2 à 5 minutes est requis à l'entrée dans l'étude.

• Les participants atteints de tumeurs malignes invasives concomitantes ou antérieures ne sont pas éligibles avec les exceptions suivantes :

  • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau de stade limité traité
  • Carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus
  • Cancer antérieur traité avec une intention curative sans signe de maladie récurrente 3 ans après le diagnostic et jugé par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AZD1775 est un agent dont le potentiel d'effets tératogènes ou abortifs est inconnu. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par AZD1775, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD1775.
• Les participants séropositifs connus ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques des médicaments antirétroviraux avec l'AZD1775 et du potentiel d'un risque accru d'infections mortelles pour ces participants lorsqu'ils sont traités avec un traitement anti-médullaire.
• Étant donné que la composition, la pharmacocinétique et le métabolisme de nombreux suppléments à base de plantes sont inconnus, l'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le cannabis, le millepertuis, le kava, l'éphédra [m huang], ginkgo biloba, déhydroépiandrostérone [DHEA], yohimbe, palmier nain et ginseng). Les participants doivent arrêter les médicaments à base de plantes au moins 7 jours avant la première dose d'AZD1775.