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CMP-001 en association avec le nivolumab chez les patients atteints d'un mélanome de stade IIIB/C/D atteints d'une maladie des ganglions lymphatiques cliniquement apparente

4 janvier 2024 mis à jour par: Diwakar Davar

Étude néoadjuvante de phase II portant sur l'agoniste du TLR9 CMP-001 en association avec le nivolumab chez des patients atteints d'un mélanome de stade IIIB/C/D présentant une maladie des ganglions lymphatiques cliniquement apparente

Le but de cette étude de recherche est de déterminer si la combinaison de nivolumab et de CMP-001 améliore la probabilité d'éradiquer (de détruire) la maladie dans le ganglion lymphatique (taux de réponse pathologique).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les patients sont invités à participer à cette étude de recherche clinique parce qu'ils ont un mélanome cutané de stade IIIB, IIIC ou IIID (ou primitif inconnu) avec maladie des ganglions lymphatiques et qu'ils n'ont pas encore subi de chirurgie. Il y a deux phases, Prime Phase et une Boost Phase. S'ils participent, ils recevront du nivolumab en association avec le CMP-001 pendant un total de 7 semaines (Prime Phase) avant la chirurgie. La chirurgie sera effectuée environ 2 à 4 semaines après la fin de la phase principale. Après la récupération de la chirurgie, les patients recevront du nivolumab supplémentaire en association avec le CMP-001 pendant environ 46 semaines supplémentaires (phase de rappel).

L'objectif principal de cette étude de recherche est de déterminer si la combinaison de nivolumab et de CMP-001 améliore la probabilité d'éradiquer (de détruire) la maladie dans les ganglions lymphatiques (taux de réponse pathologique). Les réponses pathologiques sont associées à une amélioration de la survie sans rechute et globale dans le mélanome.

Avant la chirurgie (Prime Phase), Nivolumab 240 mg sera administré en perfusion IV de 30 minutes en ambulatoire. Pendant la Prime Phase, 3 cycles de Nivolumab seront administrés toutes les 2 semaines sur une période de 6 semaines en commençant par le cycle 2, le cycle 4 puis le cycle 6.

Avant la chirurgie (phase primaire), le CMP-001 sera administré sous forme d'injection hebdomadaire à l'aide d'une seringue pendant 7 semaines au total. La première injection (semaine 1), 5 mg, sera appliquée directement dans la peau et les injections restantes, 10 mg seront administrées, seront administrées par voie intratumorale pendant les semaines 2 à 7.

La chirurgie sera effectuée sur le ganglion lymphatique cancéreux 2 à 4 semaines après la fin de la phase principale.

Après la récupération de la chirurgie (phase de rappel), Nivolumab sera administré à raison de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines, selon la préférence du médecin. Le CMP-001, 5 mg, sera administré par injection intra-tumorale toutes les 4 semaines pendant 54 semaines maximum.

Les patients seront suivis pour évaluer l'état de survie jusqu'au décès, au retrait du consentement ou à la fin de l'étude, selon la première éventualité. Cela se fera tous les 3 mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

34

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15232
        • UPMC Hillman Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'étude.
  2. Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.

  3. Diagnostic de diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de mélanome cutané appartenant à l'un des stades TNM AJCC suivants :

    1. Tx ou T1-4 et
    2. N1b, ou N1c, ou N2b, ou N2c, ou N3b, ou N3c et
    3. M0

    Les patients sont éligibles pour cet essai soit lors de la présentation d'un mélanome primaire avec métastases nodales régionales concomitantes et/ou en transit ; ou lors d'une récidive ganglionnaire et/ou en transit détectée cliniquement ; et peut appartenir à l'un des groupes suivants :

    • Mélanome cutané primitif avec métastases ganglionnaires régionales cliniquement apparentes.
    • Mélanome récurrent détecté cliniquement dans le bassin des ganglions lymphatiques régionaux proximaux.
    • Mélanome cutané primitif cliniquement détecté impliquant plusieurs groupes nodaux régionaux.
    • Mélanome ganglionnaire cliniquement détecté (si site unique) résultant d'un primitif inconnu.
    • Les métastases en transit et/ou satellites avec ou sans ganglions lymphatiques régionaux impliqués sont autorisées si elles sont considérées comme potentiellement résécables chirurgicalement au départ.
    • REMARQUE : La détermination de la résécabilité potentielle doit être effectuée au départ pour être éligible à cette étude néoadjuvante.
    • REMARQUE : Les patients atteints de mélanome muqueux et/ou uvéal ne sont pas autorisés à s'inscrire. Les patients atteints de mélanomes primitifs inconnus peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur traitant en discussion avec l'investigateur principal.
  4. Présence d'une maladie injectable et mesurable basée sur RECIST 1.1.
  5. Disposé à subir une biopsie tumorale (au trocart, à l'emporte-pièce, incisionnelle ou excisionnelle). Les patients doivent subir une biopsie (core, punch) ou une biopsie ouverte (incisionnelle, excisionnelle) dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude.
  6. Statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.

  7. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous effectuée sur des laboratoires de dépistage obtenus dans les 4 semaines suivant l'inscription.

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
    • Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
    • Plaquettes ≥100 000 / mcL
    • Créatinine sérique ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle.
    • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN.
    • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN.
    • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
    • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  8. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 7 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
  9. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
  10. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents de mélanome uvéal ou muqueux.
  2. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
  3. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.

  4. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

    • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
    • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
    • Remarque : Les sujets atteints de troubles auto-immuns de grade 4 alors qu'ils recevaient une immunothérapie antérieure seront exclus. Les sujets qui ont développé des troubles auto-immuns de grade ≤ 3 peuvent s'inscrire si le trouble s'est résolu à un grade ≤ 1 et que le sujet a cessé de prendre des stéroïdes systémiques à des doses> 10 mg / j pendant au moins 2 semaines.
  5. Métastases actives (c'est-à-dire symptomatiques ou en croissance) du système nerveux central (SNC).
  6. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
  7. A une maladie systémique qui nécessite des doses pharmacologiques systémiques de corticostéroïdes supérieures à 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent). Les sujets qui reçoivent actuellement des stéroïdes à une dose ≤ 10 mg par jour n'ont pas besoin d'arrêter les stéroïdes avant l'inscription. Les sujets qui nécessitent des stéroïdes topiques, ophtalmologiques et inhalés ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude. Les sujets qui nécessitent une immunosuppression active (supérieure à la dose de stéroïdes discutée ci-dessus) pour une raison quelconque sont exclus.
  8. Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
  9. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
  10. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
  11. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
  12. Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du traitement d'essai.
  13. A déjà reçu un traitement anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137. Un traitement préalable par ipilimumab ou interféron alfa est autorisé. Les patients ayant des antécédents de réaction allergique ou d'hypersensibilité à l'interféron alfa ou à l'ipilimumab sont également exclus.
  14. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
  15. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté. Les patients atteints d'hépatite B/C traitée sans signe d'infection active peuvent être inscrits.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Combinaison Nivolumab et CMP-001

Phase principale - Nivolumab 240 mg, perfusion IV, toutes les deux semaines à partir du cycle 2 (cycles 2, 4, 6) pendant 6 semaines en association avec CMP-001, 5 mg, injection, à la semaine 1 et les injections restantes, 10 mg seront administré Semaines 2 -7.

Phase Boost - Nivolumab 240 mg, perfusion IV, toutes les deux semaines, sur une période de 46 semaines en association avec CMP-001, 5 mg, administré toutes les 4 semaines pendant 1 an.
Médicament: CMP-001
Une molécule composée d'un brin de 30 nucléotides, flanqué de 10 guanines à chaque extrémité. Le brin nucléotidique est entouré d'une protéine de type viral Qβ. Le mécanisme d'action prévu du CMP-001 en oncologie est l'activation de TLR9 dans les pDC au sein de la tumeur ou des ganglions lymphatiques drainant la tumeur (pDC associés à la tumeur).
Biologique: Nivolumab
Un anticorps Ig G4 entièrement humain qui bloque PD-1. Le nivolumab a été initialement approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et de la progression de la maladie après l'ipilimumab et, si la mutation BRAF V600 est positive, un inhibiteur de BRAF. Le nivolumab a également été approuvé par la FDA pour traiter les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) épidermoïde avancé (métastatique) avec progression pendant ou après une chimiothérapie à base de platine, ainsi que d'un carcinome à cellules rénales avancé.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse pathologique majeure (MPR)
Délai: Toutes les 6 semaines à partir du début du traitement à l'étude, jusqu'à 52 semaines
Distribution de la réponse pathologique chez les 30 patients évaluables. La réponse pathologique majeure a été définie sur des échantillons chirurgicaux analysés en aveugle par deux dermatopathologistes indépendants en utilisant des critères de réponse pathologique liée à l'immunité (irPRC). La tumeur viable résiduelle (RVT) (dans laquelle RVT = surface tumorale viable/surface totale du lit tumoral) a été calculée en fonction de la quantité de cellules malignes viables sur les lames colorées H&E et les sections représentatives de confirmation SOX-10 dans les cas ambigus ; et seuils définis comme suit : réponse complète (pCR, 0 % RVT), réponse majeure (pMR, 0 % < RVT ≤ 10 %), réponse partielle (pPR, 10 % < RVT ≤ 50 %) et pNR (RVT > 50 %).
Toutes les 6 semaines à partir du début du traitement à l'étude, jusqu'à 52 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse radiographique
Délai: Jusqu'à 31 mois
Réponse complète [RC], réponse partielle [PR], maladie stable, selon les critères RECIST v1.1. Selon RECIST v1.1, CR : Disparition de toutes les lésions cibles. Tout ganglion lymphatique pathologique (qu'il soit cible ou non cible) doit avoir une réduction de l'axe court à < 10 mm. Pour les lésions non cibles : Disparition de toutes les lésions non cibles et normalisation du taux de marqueur tumoral. Tous les ganglions lymphatiques doivent être de taille non pathologique (axe court < 10 mm) ; RP : diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base ; SD : Ni un retrait suffisant pour être éligible au PR ni une augmentation suffisante pour être éligible au PD, en prenant comme référence la plus petite somme des diamètres lors de l'étude.
Jusqu'à 31 mois
Survie sans rechute (RFS)
Délai: Jusqu'à 31 mois
Durée depuis le début du traitement pendant laquelle les patients survivent sans récidive de la maladie. Selon RECIST v1.1, la progression de la maladie est définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (cela inclut la somme de référence si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. Pour les lésions non cibles, PD : progression sans équivoque des lésions non cibles existantes. L'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression.
Jusqu'à 31 mois
6 mois de survie sans rechute
Délai: Jusqu'à 6 mois
Probabilité que les patients n'aient pas connu de rechute de la maladie, 6 mois après le début du traitement.
Jusqu'à 6 mois
12 mois de survie sans rechute
Délai: Jusqu'à 12 mois
Probabilité que les patients n'aient pas connu de rechute de la maladie, 12 mois après le traitement.
Jusqu'à 12 mois
Survie sans rechute de 24 mois
Délai: Jusqu'à 24 mois
Probabilité que les patients n'aient pas connu de rechute de la maladie, 24 mois après le début du traitement.
Jusqu'à 24 mois
Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à 31 mois
La durée depuis le début du traitement pendant laquelle les patients restent en vie.
Jusqu'à 31 mois
Survie globale (SG) à 6 mois
Délai: Jusqu'à 31 mois
La probabilité que les patients restent en vie.
Jusqu'à 31 mois
Survie globale (SG) à 12 mois
Délai: Jusqu'à 31 mois
La probabilité que les patients restent en vie.
Jusqu'à 31 mois
Survie globale (SG) à 24 mois
Délai: Jusqu'à 31 mois
La probabilité que les patients restent en vie.
Jusqu'à 31 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Expression de récepteurs et de ligands inhibiteurs et activateurs
Délai: 3 années
Les cellules immunitaires circulantes et intra-tumorales, y compris les lymphocytes T (CD8, CD4, Tregs) et les cellules présentatrices d'antigènes (monocytes, macrophages, MDSC), seront comparées avant et après le traitement combiné nivolumab et CMP-001.
3 années
Analyses de clonalité/diversité TCR des lymphocytes T CD8+ circulants et intra-tumoraux
Délai: 3 années
La clonalité/diversité des TCR sera comparée avant et après le traitement combiné nivolumab et CMP-001.
3 années
Signatures génétiques et transcriptomiques de la réponse/non-réponse
Délai: 3 années
Les signatures génétiques et transcriptomiques seront comparées entre les patients qui répondent et ceux qui ne répondent pas au traitement de l'étude.
3 années
Nouvelles caractéristiques d'imagerie tumorale chez les répondeurs et les non-répondeurs
Délai: 3 années
Les caractéristiques d'imagerie tumorale seront comparées entre les patients qui répondent et ceux qui ne répondent pas au traitement de l'étude.
3 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Diwakar Davar

Collaborateurs

Checkmate Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Diwakar Davar, MD, University of Pittsburgh Medical Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

8 août 2018

Achèvement primaire (Réel)

20 août 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

31 décembre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 août 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 août 2018

Première publication (Réel)

7 août 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

9 janvier 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 janvier 2024

Dernière vérification

1 janvier 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 17-169

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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