Immunotoxine anti-mésothéline LMB-100 suivie de pembrolizumab dans le mésothéliome malin

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent.

• Les participants masculins et féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé seront inscrits à l'étude.
• Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de :
• Cohorte 1 : Mésothéliome épithélial ou pleural biphasique confirmé histologiquement (avec
• Cohorte 2 : Mésothéliome épithélial ou péritonéal biphasique confirmé histologiquement (avec
• Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.

Remarque : Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées.

• Avoir une maladie mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1. Les lésions dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans de telles lésions.
• Les sujets doivent avoir eu au moins un schéma de chimiothérapie antérieur comprenant du pemetrexed et du cisplatine ou du carboplatine.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.

• Avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Hématologique - hémoglobine : >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L(a)
  • Hématologique - nombre absolu de neutrophiles : >= 1 500/mcL
  • Hématologique- plaquettes : >= 100 000/mcL
  • Hépatique - bilirubine totale : inférieure ou égale à 2,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement OU bilirubine directe inférieure ou égale à la LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 X LSN
  • Hépatique- aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) : inférieur ou égal à 2,5 X LSN institutionnel (inférieur ou égal à 5 ​​X LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
  • Rénal-Créatinine inférieure ou égale à 1,5 x LSN OU >= 50 mL/min pour le participant avec des niveaux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée(b) (le débit de filtration glomérulaire (TFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine (CrCl)
  • Coagulation-Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : inférieur ou égal à 1,5 x LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants
  • ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique);
  • AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique);
  • GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.
  • une. Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines.
  • b. La clairance de la créatinine (CrCl) ou le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) doit être calculé selon la norme institutionnelle.
• Doit avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %.
• Doit être rétabli de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs à un niveau inférieur ou égal au grade 1 ou au niveau de référence. Les participants avec une neuropathie inférieure ou égale au grade 2 peuvent être éligibles. Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
• Doit avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour les radiations palliatives (inférieures ou égales à 2 semaines de radiothérapie) aux maladies du système nerveux non central (SNC).
• Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
• Les effets du LMB-100 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les anticorps anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) tels que le pembrolizumab sont supposés être tératogènes :
• Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme

• Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe B pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

- Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Présente une hypersensibilité sévère (>= Grade 3) au pembrolizumab, au LMB-100 et/ou à l'un de leurs excipients.
• - Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec LMB-100, un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-programmed cell death ligand 2 (PD-L2) ou avec un agent dirigé vers un autre stimulateur ou co-inhibiteur Récepteur des lymphocytes T (par exemple, antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), OX-40, membre de la superfamille 9 du récepteur du facteur de nécrose tumorale (CD137).
• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur, y compris des agents expérimentaux, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• A déjà subi une pneumonectomie
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist(R)) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle (PPI) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite/PPI en cours
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude (voir l'annexe B). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement d'essai. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le LMB-100 + pembrolizumab sont des agents ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par LMB-100 + pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par LMB-100 + pembrolizumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine. Les patients séropositifs seront exclus en raison d'une préoccupation théorique selon laquelle le degré d'immunosuppression associé au traitement peut entraîner la progression de l'infection par le VIH. (Remarque : aucun test de dépistage du VIH n'est requis)
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'acide ribonucléique (ARN) du VHC [qualitatif] est détecté). ou infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le VHC. (Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis.)
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.