Anti-Mesothelin Immunotoxin LMB-100, majd pembrolizumab rosszindulatú mesotheliomában

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

A résztvevők csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül.

• A vizsgálatba bevonják azokat a férfi és női résztvevőket, akik a beleegyezés aláírásának napján legalább 18 évesek.
• Az alanyoknak szövettanilag megerősített diagnózissal kell rendelkezniük:
• 1. kohorsz: Szövettanilag igazolt epithelialis vagy bifázisos pleurális mesothelioma (val
• 2. kohorsz: Szövettanilag igazolt epiteliális vagy kétfázisú peritoneális mesothelioma (val
• Archív tumorszövetmintát vagy újonnan nyert mag- vagy excíziós biopsziát nyújtottak be korábban nem besugárzott tumorsérülésről. A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat részesítik előnyben a tárgylemezekkel szemben. Az újonnan kapott biopsziákat előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben.

Megjegyzés: Ha festetlen vágott tárgylemezeket küld be, az újonnan vágott lemezeket a lemezek vágásától számított 14 napon belül be kell nyújtani a vizsgálólaboratóriumnak.

• Mérhető betegsége van a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai alapján (RECIST) 1.1. A korábban besugárzott területen lévő elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• Az alanyoknak legalább egy korábbi kemoterápiás kezelésben kell részesülniük, amely pemetrexedet és ciszplatint vagy karboplatint tartalmaz.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1. Az ECOG értékelését a vizsgálati terápia megkezdése előtt 7 napon belül el kell végezni.

• Megfelelő szervi és csontvelői funkcióval rendelkezik az alábbiak szerint:

  • Hematológiai hemoglobin: >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l(a)
  • Hematológiai- abszolút neutrofilszám: >= 1500/mcL
  • Hematológiai- vérlemezkék: >= 100 000/mcL
  • Máj-teljes bilirubin: kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézményi felső határ (ULN) 2,5-szöröse, VAGY direkt bilirubin kevesebb vagy egyenlő, mint a normálérték felső határa azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 X ULN
  • Máj-aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT): legfeljebb 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (májmetasztázisokkal rendelkező résztvevők esetében legfeljebb 5-szörös ULN)
  • Vese-kreatinin kevesebb vagy egyenlő, mint 1,5 x ULN VAGY >= 50 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatinin szint meghaladja az intézményi ULN 1,5-szeresét. A mért vagy számított(b) kreatinin-clearance (Glomeruláris filtrációs ráta (GFR) is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance (CrCl) helyett)
  • Alvadás – Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT)/ Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT): legfeljebb 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT a tervezett felhasználás terápiás tartományán belül van az antikoagulánsoktól
  • ALT (SGPT) = alanin aminotranszferáz (szérum glutamin piruvics transzamináz);
  • AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz);
  • GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.
  • a. Az eritropoetin-függőség és a vörösvértest-transzfúzió (pRBC) nélkül az elmúlt 2 héten belül meg kell felelni a kritériumoknak.
  • b. A kreatinin clearance-t (CrCl) vagy a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) intézményi standardonként kell kiszámítani.
• A bal kamrai ejekciós frakciónak >50%-nak kell lennie.
• A korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből (AE) legalább 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre kell felépülnie. Azok a résztvevők, akiknél kisebb vagy egyenlő a 2. fokozatú neuropátia, jogosultak lehetnek. Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Fel kell gyógyulnia minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem volt szüksége kortikoszteroidra, és nem volt sugárgyulladása. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén 1 hetes kimosás megengedett (kevesebb, mint 2 hét sugárkezelés).
• Ha a résztvevő nagy műtéten esett át, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Az LMB-100 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt és azért, mert az anti-programozott sejthalál protein 1 (PD-1) antitestek, mint például a pembrolizumab teratogén hatásúak:
• A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy fogamzásgátlást alkalmaz a kezelés ideje alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától.

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) VAGY
  • Olyan WOCBP, aki vállalja, hogy követi a B. függelékben található fogamzásgátló útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.
• Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A résztvevő írásos beleegyezését adja a tárgyaláshoz.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

- Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.

Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig részt vehetnek, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.

• Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak, azaz legalább 4 hétig nem mutatnak progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (megjegyzendő, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Súlyos (>= 3. fokozatú) túlérzékenysége van pembrolizumabbal, LMB-100-zal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Azok az alanyok, akik korábban LMB-100-zal, anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-programozott sejthalál ligandum 2 (PD-L2) szerrel vagy más stimuláló vagy társgátló szerrel kezeltek. T-sejt receptor (például citotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA-4), OX-40, tumor nekrózis faktor receptor szupercsalád 9 (CD137).
• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, a vizsgálati terápia megkezdése előtt 4 héten belül.
• A vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült.
• Korábban pneumonectomián esett át
• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati terápia megkezdése előtt 7 napon belül.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége (ILD) volt, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/ILD-je van
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a vizsgálati terápia megkezdése előtt 72 órán belül (lásd a B. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, amelynek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik vagy gyermeket szül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 180 napig. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az LMB-100 + pembrolizumab olyan szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak. Mivel az anya LMB-100 + pembrolizumabbal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát LMB-100 + pembrolizumabbal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Ismert emberi immunhiány vírus története. A HIV-pozitív betegek kizárásra kerülnek, mivel elméleti aggodalomra ad okot, hogy a kezeléssel összefüggő immunszuppresszió mértéke a HIV-fertőzés előrehaladását eredményezheti. (Megjegyzés: HIV-tesztre nincs szükség)
• Ismert Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV ribonukleinsav (RNS) [minőségi] kimutatható) fertőzése volt. vagy aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy HCV fertőzés. (Megjegyzés: Hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatára nincs szükség.)
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.