Imunotoxina anti-mesotelina LMB-100 seguida de pembrolizumabe no mesotelioma maligno

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os critérios a seguir se aplicarem.

• Os participantes do sexo masculino e feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado serão incluídos no estudo.
• Os indivíduos devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de:
• Coorte 1: Mesotelioma epitelial ou pleural bifásico confirmado histologicamente (com
• Coorte 2: Mesotelioma peritoneal epitelial ou bifásico confirmado histologicamente (com
• Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.

Observação: Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.

• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. As lesões em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.
• Os indivíduos devem ter pelo menos um regime de quimioterapia anterior que inclua pemetrexede e cisplatina ou carboplatina.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes do início da terapia do estudo.

• Ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Hematológico-hemoglobina: >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L(a)
  • Contagem hematológica absoluta de neutrófilos: >= 1.500/mcL
  • Hematológico- plaquetas: >= 100.000/mcL
  • Bilirrubina total hepática: menor ou igual a 2,5 X limite superior normal institucional (LSN) OU bilirrubina direta menor ou igual ao LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 X LSN
  • Aspartato aminotransferase hepática (AST) e alanina aminotransferase (ALT): menor ou igual a 2,5 X LSN institucional (menor ou igual a 5 X LSN para participantes com metástases hepáticas)
  • Creatinina renal menor ou igual a 1,5 x LSN OU >= 50 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional. Depuração de creatinina medida ou calculada (b) (taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina (CrCl)
  • Coagulação-Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): menor ou igual a 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
  • ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica);
  • AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica);
  • TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.
  • uma. Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.
  • b. A depuração da creatinina (CrCl) ou a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) devem ser calculadas de acordo com o padrão institucional.
• Deve ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50%.
• Deve se recuperar de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para menos ou igual ao Grau 1 ou basal. Os participantes com neuropatia menor ou igual a Grau 2 podem ser elegíveis. Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Deve ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (menor ou igual a 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
• Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Os efeitos do LMB-100 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os anticorpos anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1), como pembrolizumabe, são considerados teratogênicos:
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice B durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

- Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Tem hipersensibilidade grave (>= Grau 3) ao pembrolizumabe, LMB-100 e/ou qualquer um de seus excipientes.
• Indivíduos que receberam terapia anterior com LMB-100, um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-ligante de morte celular programada 2 (PD-L2) ou com um agente direcionado a outro estimulador ou co-inibitório Receptor de células T (por exemplo, antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), OX-40, membro da superfamília do receptor do fator de necrose tumoral 9 (CD137).
• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo.
• Teve uma pneumonectomia anterior
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist(R)) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do início da terapia do estudo.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa) que exigiu esteróides ou tem pneumonia/DPI atual
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do início da terapia do estudo (consulte o Apêndice B). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento experimental. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque LMB-100 + pembrolizumabe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com LMB-100 + pembrolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com LMB-100 + pembrolizumabe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana. Pacientes HIV positivos serão excluídos devido a uma preocupação teórica de que o grau de imunossupressão associado ao tratamento possa resultar na progressão da infecção pelo HIV. (Nota: Não é necessário fazer teste de HIV)
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como ácido ribonucleico (RNA) [qualitativo] HCV detectado). ou vírus ativo da hepatite B (HBV) ou infecção por HCV. (Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário.)
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.