Иммунотоксин против мезотелина LMB-100 с последующим применением пембролизумаба при злокачественной мезотелиоме

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Участники имеют право быть включенными в исследование только в том случае, если выполняются все следующие критерии.

• В исследование будут включены участники мужского и женского пола, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет.
• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз:
• Когорта 1: гистологически подтвержденная эпителиальная или двухфазная мезотелиома плевры (с
• Когорта 2: гистологически подтвержденная эпителиальная или двухфазная мезотелиома брюшины (с
• Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.

Примечание. Если вы отправляете неокрашенные срезы, вновь нарезанные срезы следует отправить в лабораторию для тестирования в течение 14 дней с даты их среза.

• Наличие измеримого заболевания на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Поражения в ранее облученной области считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Субъекты должны иметь по крайней мере один предшествующий режим химиотерапии, который включает пеметрексед и цисплатин или карбоплатин.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до начала исследуемой терапии.

• Иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гематологический гемоглобин: >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л(а)
  • Гематологическое – абсолютное количество нейтрофилов: >= 1500/мкл
  • Гематологические - тромбоциты: >= 100 000/мкл
  • Общий билирубин в печени: меньше или равен 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин меньше или равен ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5-кратного ВГН
  • Печеночная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ): меньше или равно 2,5 X ВГН учреждения (меньше или равно 5 X ВГН для участников с метастазами в печень)
  • Почечный креатинин меньше или равен 1,5 x ВГН ИЛИ >= 50 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения. Измеренный или рассчитанный(b) клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина (CrCl)
  • Коагуляция-Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ)/активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): меньше или равно 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
  • ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза);
  • AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза);
  • СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.
  • а. Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.
  • б. Клиренс креатинина (CrCl) или предполагаемая скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) должны рассчитываться в соответствии со стандартом учреждения.
• Должна быть фракция выброса левого желудочка >50%.
• Должен оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до степени ниже или равной 1 степени или исходному уровню. Участники с нейропатией менее или равной степени 2 могут иметь право на участие. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Должен вылечиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (меньше или равно 2 неделям лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
• Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Влияние LMB-100 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что антитела против белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), такие как пембролизумаб, считаются тератогенными:
• Участник мужского пола должен согласиться использовать противозачаточные средства в период лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства спермы.

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в Приложении B в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участник дает письменное информированное согласие на исследование.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

- В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Обладает тяжелой гиперчувствительностью (>= степени 3) к пембролизумабу, LMB-100 и/или любому из их вспомогательных веществ.
• Субъекты, которые ранее получали терапию LMB-100, агентом против PD-1, анти-PD-L1 или лигандом 2 запрограммированной гибели клеток (PD-L2) или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4), OX-40, член надсемейства 9 рецептора фактора некроза опухоли (CD137).
• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 4 недель до начала исследуемой терапии.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.
• Имела предыдущую пневмонэктомию
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до начала исследуемой терапии.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/ИЗЛ
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до начала исследуемой терапии (см. Приложение B). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 180 дней после последней дозы пробного лечения. Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что LMB-100 + пембролизумаб являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери комбинацией LMB-100 + пембролизумаб, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится комбинацией LMB-100 + пембролизумаб. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека. ВИЧ-положительные пациенты будут исключены из-за теоретических опасений, что степень иммуносупрессии, связанная с лечением, может привести к прогрессированию ВИЧ-инфекции. (Примечание: тестирование на ВИЧ не требуется)
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС [качественный]) инфекции. или активный вирус гепатита В (HBV) или инфекция HCV. (Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется.)
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.