Inmunotoxina antimesotelina LMB-100 seguida de pembrolizumab en el mesotelioma maligno

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios.

• Los participantes masculinos y femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado se inscribirán en el estudio.
• Los sujetos deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de:
• Cohorte 1: mesotelioma pleural epitelial o bifásico confirmado histológicamente (con
• Cohorte 2: mesotelioma epitelial o peritoneal bifásico confirmado histológicamente (con
• Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.

Nota: Si envía portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de análisis dentro de los 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos.

• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Las lesiones en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Los sujetos deben tener al menos un régimen de quimioterapia previo que incluya pemetrexed y cisplatino o carboplatino.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del estudio.

• Tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Hematológico- hemoglobina: >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L(a)
  • Recuento hematológico absoluto de neutrófilos: >= 1500/mcL
  • Hematológico- plaquetas: >= 100.000/mcL
  • Bilirrubina total hepática: inferior o igual a 2,5 X límite superior institucional de la normalidad (ULN) O bilirrubina directa inferior o igual a ULN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 X ULN
  • Aspartato aminotransferasa hepática (AST) y alanina aminotransferasa (ALT): menor o igual a 2,5 X ULN institucional (menor o igual a 5 X ULN para participantes con metástasis hepáticas)
  • Creatinina renal inferior o igual a 1,5 x LSN O >= 50 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional. Aclaramiento de creatinina medido o calculado (b) (la tasa de filtración glomerular (GFR) también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CrCl)
  • Coagulación: índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): menor o igual a 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica);
  • AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica);
  • TFG=tasa de filtración glomerular; LSN=límite superior de la normalidad.
  • una. Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.
  • b. El aclaramiento de creatinina (CrCl) o la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) deben calcularse según el estándar institucional.
• Debe tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50%.
• Debe recuperarse de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias previas de grado 1 o inferior o igual al valor inicial. Los participantes con neuropatía de grado 2 o inferior pueden ser elegibles. Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (menor o igual a 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Se desconocen los efectos de LMB-100 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se supone que los anticuerpos contra la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) como pembrolizumab son teratogénicos:
• Un participante masculino debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice B durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El participante proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

- Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene hipersensibilidad severa (>= Grado 3) a pembrolizumab, LMB-100 y/o cualquiera de sus excipientes.
• Sujetos que han recibido terapia previa con LMB-100, un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-ligando de muerte celular programada 2 (PD-L2) o con un agente dirigido a otro estimulador o co-inhibidor Receptor de células T (p. ej., antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), OX-40, miembro 9 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (CD137).
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio.
• Ha tenido una neumonectomía previa.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist(R)) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia del estudio.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial (ILD) que requirió esteroides o tiene neumonitis/ILD actual
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la terapia del estudio (consulte el Apéndice B). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Nota: en el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento de prueba. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque LMB-100 + pembrolizumab son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con LMB-100 + pembrolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con LMB-100 + pembrolizumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de la Inmunodeficiencia Humana. Los pacientes VIH positivos serán excluidos debido a la preocupación teórica de que el grado de supresión inmunológica asociada con el tratamiento pueda resultar en la progresión de la infección por VIH. (Nota: no se requiere prueba de VIH)
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como infección por ácido ribonucleico (ARN) [cualitativo] del VHC). o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o VHC. (Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C).
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.