Enzalutamide associé au vénétoclax dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critère d'intégration:

• Documentation histologique ou cytologique du diagnostic de cancer de la prostate.

• Cancer de la prostate métastatique progressif documenté résistant à la castration (mCRPC) basé sur au moins un des critères suivants :

  • Progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur initiale avec une augmentation de la valeur absolue d'au moins 2 ng/mL qui est confirmée par un autre niveau de PSA avec un minimum d'un intervalle d'une semaine et un PSA minimum de 2 ng/ml.
  • Progression des tissus mous définie comme une augmentation >= 20 % de la somme des diamètres les plus longs (LD) de toutes les lésions cibles sur la base de la plus petite somme des LD depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
  • Progression de la maladie osseuse (maladie évaluable) ou, nouvelle(s) lésion(s) osseuse(s), par scintigraphie osseuse.
  • Si sur un anti-androgène, doit avoir une progression documentée 6 semaines après l'arrêt du traitement anti-androgène.
• Disposé à subir une biopsie, si un site de biopsie facilement disponible est présent (c'est-à-dire, métastase nodale ou viscérale).
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Avoir un taux de testostérone < 50 ng/dL. Remarque : Les patients doivent poursuivre la privation androgénique primaire avec un analogue (agoniste ou antagoniste) de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) s'ils n'ont pas subi d'orchidectomie.
• Globules blancs >= 1,5 x 10^9/L (obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Plaquettes (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (obtenues dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Hémoglobine (HGB) >= 9 g/dL (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Potassium (K), calcium total (CA) (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium, sodium (NA) et phosphore dans les limites normales pour l'établissement ou corrigé dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude (obtenu dans les 14 jours avant le début du traitement)
• Calcium total (CA) (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales de l'établissement ou corrigé dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Magnésium dans les limites normales de l'établissement ou corrigé dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude (obtenu dans les 14 jours avant le début du traitement)
• Sodium (NA) dans les limites normales de l'établissement ou corrigé dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Phosphore dans les limites normales de l'établissement ou corrigé dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude (obtenu dans les 14 jours avant le début du traitement)
• Ratio institutionnel normalisé (INR) = < 1,5 (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine >= 30 mL/min ; calculé par la formule de Cockcroft Gault
• Aspartate aminotransférase (aspartate transaminase [AST]) et alanine aminotransférase (alanine transaminase [ALT]) = < 3 X limite supérieure de la normale (LSN). Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST doivent toujours être =< 3 x LSN. Les patients présentant des métastases hépatiques et des taux d'AST/ALT supérieurs à cette limite ne seront pas inscrits (obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement)
• Bilirubine sérique totale =< 1,5 x LSN (sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique) ; ou bilirubine totale (TBILI) = < 3,0 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté (obtenu dans les 14 jours avant le début du traitement)
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux (sans écraser, dissoudre ou mâcher des comprimés).
• Phase Ib uniquement : un traitement antérieur par enzalutamide et/ou d'autres traitements approuvés pour le CPRC sont acceptables
• Phase II uniquement : les participants DOIVENT être naïfs de traitement dans le cadre du CRPC : c'est-à-dire qu'ils n'ont jamais été exposés à l'acétate d'abiratérone ou à d'autres inhibiteurs spécifiques du CYP-17 ; aucune exposition antérieure à l'enzalutamide ou à des agents expérimentaux ciblant les récepteurs aux androgènes (AR) ; et aucune exposition antérieure à la chimiothérapie et/ou au RAD-223.
• Les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament à l'étude et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude. Les hommes sexuellement actifs ne devraient pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors que son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Le participant ou le représentant légal doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer et dater volontairement un formulaire de consentement écrit approuvé par le comité d'éthique indépendant/le comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Phase II uniquement : exposition antérieure à l'acétate d'abiratérone.
• Phase II uniquement : exposition antérieure à des agents inhibiteurs de BCL-2 comme le vénétoclax.
• Phase II uniquement : chimiothérapie antérieure pour une maladie résistante à la castration. La chimiothérapie administrée dans le cadre sensible à la castration est autorisée si elle est arrêtée au moins 4 semaines avant le début du traitement.
• Phase II uniquement : thérapie isotopique antérieure avec du strontium-89, du samarium ou du radium-223 dans les 12 semaines suivant le début du traitement.
• Le sujet a une leucémie promyéloblastique aiguë
• Le sujet a une implication active connue du SNC dans la LAM
• Participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues.
• - Le participant a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans suivant le début du traitement, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué.
• Le participant a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (test non obligatoire);
• Virus de l'hépatite B chronique (VHB) ou de l'hépatite C (VHC) nécessitant un traitement. Remarque : sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure contre le VHB (c.-à-d. antigène de surface de l'hépatite B (HBs) négatif, anticorps anti-HBs positif et anticorps anti-hépatite B (HBc) négatif) ou anticorps anti-HBc positif provenant d'immunoglobulines intraveineuses (IVIG) peuvent participer
• Infection systémique non contrôlée et/ou active (virale, bactérienne ou fongique).

• Le participant a une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou des événements récents, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, hypertension non contrôlée, arythmie non contrôlée, accident vasculaire cérébral, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant le début du traitement
  • Antécédents cardiaques d'ICC nécessitant un traitement ou fraction d'éjection ≤ 50 % ou angor chronique stable
  • Un statut d'invalidité cardiovasculaire de classe New York Heart Association> 2
  • La classe 2 est - Définie comme une maladie cardiaque dans laquelle les patients sont à l'aise au repos mais une activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée ou des douleurs angineuses
  • Lors du dépistage par électrocardiographie (ECG) à 12 dérivations, l'un des paramètres cardiaques suivants : bradycardie (fréquence cardiaque < 50 au repos), tachycardie (fréquence cardiaque > 90 au repos), intervalle PR > 220 msec, intervalle QRS > 109 msec ou, formule de correction (QTcF) > 450 msec. Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• DLCO <=65% ou FEVI <= 65&

• Traitement avec l'un des éléments suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

  • Thérapie stéroïdienne à visée anti-néoplasique
  • Inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A)
  • Inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
  • Médicaments qui ont un risque connu d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes
  • Préparations/médicaments à base de plantes
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes CYP2C8 ne sont pas éligibles.

• Administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

  • Pamplemousse ou produits à base de pamplemousse
  • Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville)
  • Carambole.
• Patient ayant reçu une radiothérapie = < 4 semaines avant le début du traitement ou une radiothérapie à champ limité pour palliation = < 2 semaines avant le début du traitement et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à ce traitement (les exceptions incluent l'alopécie ) et/ou chez qui >= 30 % de la moelle osseuse a été irradiée.
• Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC).
• Patients souffrant de troubles convulsifs.
• Le patient ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) (version 5.0) grade < = 1 (Exception à ce critère : les patients avec n'importe quel grade d'alopécie sont autorisés pour entrer dans l'étude).
• Le participant a toute autre condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui entraînerait, selon le jugement de l'investigateur, un risque de sécurité inacceptable.
• Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, considère le participant comme un candidat inapte à recevoir le médicament à l'étude.