Enzalutamida con venetoclax en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Documentación histológica o citológica del diagnóstico de cáncer de próstata.

• Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) progresivo documentado según al menos uno de los siguientes criterios:

  • Progresión del antígeno prostático específico (PSA) definida como un aumento del 25% sobre el valor inicial con un aumento en el valor absoluto de al menos 2 ng/mL que se confirma por otro nivel de PSA con un intervalo mínimo de 1 semana y un PSA mínimo de 2 ng/mL.
  • La progresión de los tejidos blandos se define como un aumento >= 20 % en la suma del diámetro más largo (LD) de todas las lesiones diana en función de la suma más pequeña de LD desde que comenzó el tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.
  • Progresión de la enfermedad ósea (enfermedad evaluable) o lesión(es) ósea(s) nueva(s), mediante gammagrafía ósea.
  • Si toma un antiandrógeno, debe haber una progresión documentada 6 semanas después de suspender la terapia antiandrógena.
• Dispuesto a someterse a una biopsia, si está presente un sitio de biopsia fácilmente disponible (es decir, metástasis ganglionar o visceral).
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 - 1.
• Tener un nivel de testosterona de < 50 ng/dL. Nota: Los pacientes deben continuar con la deprivación androgénica primaria con un análogo (agonista o antagonista) de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) si no se han sometido a una orquiectomía.
• Glóbulos blancos >= 1,5 x 10^9/L (obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Plaquetas (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (obtenidas dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento)
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dL (obtenida dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento)
• Potasio (K), calcio total (CA) (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio (NA) y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregidos dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio (obtenido dentro de los 14 días antes del inicio del tratamiento)
• Calcio total (CA) (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Magnesio dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Sodio (NA) dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Razón institucional normalizada (INR) =< 1,5 (obtenido dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento)
• Función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min; calculado por la fórmula de Cockcroft Gault
• Aspartato aminotransferasa (aspartato transaminasa [AST]) y alanina aminotransferasa (alanina transaminasa [ALT]) = < 3 X límite superior normal (ULN). Si el paciente tiene metástasis hepáticas, la ALT y la AST aún deben ser =< 3 x LSN. No se incluirán pacientes con metástasis hepáticas y AST/ALT por encima de este límite (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x ULN (a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático); o bilirrubina total (TBILI) =< 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral (sin triturar, disolver o masticar las tabletas).
• Fase Ib solamente: el tratamiento previo con enzalutamida y/u otros tratamientos aprobados para el CPRC son aceptables
• Fase II solamente: Los participantes DEBEN ser vírgenes al tratamiento en el entorno de CRPC: es decir, sin exposición previa al acetato de abiraterona y otros inhibidores específicos de CYP-17; sin exposición previa a enzalutamida o agentes dirigidos a receptores de andrógenos (AR) en investigación; y sin exposición previa a quimioterapia y/o RAD-223.
• Los hombres sexualmente activos deben aceptar usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco del estudio y durante al menos 3 meses después de suspender el tratamiento del estudio. Los hombres sexualmente activos no deben engendrar un hijo durante este período. Los hombres vasectomizados deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El participante o representante legal debe comprender la naturaleza de investigación de este estudio y voluntariamente firmar y fechar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

• Fase II únicamente: exposición previa al acetato de abiraterona.
• Solo fase II: exposición previa a agentes inhibidores de BCL-2 como venetoclax.
• Solo fase II: Quimioterapia previa para enfermedad resistente a la castración. La quimioterapia administrada en un entorno sensible a la castración está permitida si se suspende al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento.
• Fase II únicamente: Terapia previa con isótopos con estroncio-89, samario o radio-223 dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
• El sujeto tiene leucemia promielocítica aguda
• El sujeto tiene compromiso activo conocido del SNC con LMA
• Participantes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas.
• El participante tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores al inicio del tratamiento, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa.
• El participante tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (las pruebas no son obligatorias);
• Virus de la hepatitis B crónica (VHB) o hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento. Nota: sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B (HBs) negativo, anticuerpo anti-HBs positivo y anticuerpo anti-hepatitis B core (HBc) negativo) o anticuerpo anti-HBc positivo de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) puede participar
• Infección sistémica no controlada y/o activa (viral, bacteriana o fúngica).

• El participante tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o eventos recientes que incluyen cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, hipertensión no controlada, arritmia no controlada, accidente cerebrovascular, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • Antecedentes cardíacos de CHF que requiere tratamiento o Fracción de eyección ≤ 50% o angina crónica estable
  • Un estado de discapacidad cardiovascular de New York Heart Association Class > 2
  • La clase 2 es: se define como una enfermedad cardíaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo, pero la actividad física ordinaria produce fatiga, palpitaciones, disnea o dolor de angina.
  • En el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, cualquiera de los siguientes parámetros cardíacos: bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 en reposo), taquicardia (frecuencia cardíaca > 90 en reposo), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms o Fridericia fórmula de corrección (QTcF) > 450 mseg. Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
• DLCO <=65% o FEVI <= 65&

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  • Terapia con esteroides con intención antineoplásica
  • Inhibidores moderados o fuertes del citocromo P450 3A (CYP3A)
  • Inductores moderados o fuertes de CYP3A
  • Medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
  • Preparados/medicamentos a base de hierbas
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de las enzimas CYP2C8 no son elegibles.

• Administración o consumo de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  • Toronja o productos de toronja
  • Naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contenga naranjas de Sevilla)
  • Fruta estrella.
• Paciente que haya recibido radioterapia = < 4 semanas antes del inicio del tratamiento o radiación de campo limitado para paliación = < 2 semanas antes del inicio del tratamiento y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia ) y/o en quienes se irradió >= 30% de la médula ósea.
• Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC).
• Pacientes con trastorno convulsivo.
• El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (versión 5.0) grado < =1 (Excepción a este criterio: se permiten pacientes con cualquier grado de alopecia para ingresar al estudio).
• El participante tiene cualquier otra condición médica grave y/o no controlada concurrente que causaría, a juicio del investigador, un riesgo de seguridad inaceptable.
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, considere que el participante no es un candidato adecuado para recibir el fármaco del estudio.