Enzalutamid z wenetoklaksem w leczeniu pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczna lub cytologiczna dokumentacja rozpoznania raka prostaty.

• Udokumentowany postępujący rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (mCRPC) na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

  • Progresja antygenu swoistego dla prostaty (PSA) zdefiniowana jako wzrost o 25% w stosunku do wartości początkowej ze wzrostem wartości bezwzględnej o co najmniej 2 ng/ml, który jest potwierdzony innym poziomem PSA w odstępie co najmniej 1 tygodnia i co najmniej 2 PSA ng/ml.
  • Progresja tkanek miękkich zdefiniowana jako zwiększenie >= 20% sumy najdłuższej średnicy (LD) wszystkich docelowych zmian na podstawie najmniejszej sumy LD od rozpoczęcia leczenia lub pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian.
  • Progresja choroby kości (choroba możliwa do oceny) lub nowe zmiany kostne na podstawie scyntygrafii kości.
  • W przypadku przyjmowania antyandrogenów należy udokumentować progresję choroby po 6 tygodniach od zakończenia terapii antyandrogenowej.
• Gotowość do poddania się biopsji, jeśli obecne jest łatwo dostępne miejsce biopsji (tj. Przerzuty do węzłów chłonnych lub trzewnych).
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Mieć poziom testosteronu < 50 ng/dL. Uwaga: Pacjenci muszą kontynuować pierwotną deprywację androgenów za pomocą analogu hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (agonisty lub antagonisty), jeśli nie przeszli orchiektomii.
• Krwinki białe >= 1,5 x 10^9/L (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Płytki krwi (UNVPLT) >= 100 x 10^9/L (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dL (oznaczona w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Potas (K), całkowity wapń (CA) (skorygowany o albuminę surowicy), magnez, sód (NA) i fosfor w granicach normy dla instytucji lub skorygowane do normalnych granic z suplementami przed pierwszą dawką badanego leku (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Całkowity wapń (CA) (skorygowany o albuminę surowicy) w granicach normy dla instytucji lub skorygowany do normalnych granic z suplementami przed pierwszą dawką badanego leku (uzyskany w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Magnez w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowany do normy za pomocą suplementów przed pierwszą dawką badanego leku (otrzymaną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Sód (NA) w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowany do normalnych granic z suplementami przed pierwszą dawką badanego leku (otrzymaną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Fosfor w normie dla danej instytucji lub skorygowany do normy w ramach suplementacji przed pierwszą dawką badanego leku (uzyskany w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Znormalizowany współczynnik instytucjonalny (INR) =< 1,5 (uzyskany w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Odpowiednia czynność nerek, o czym świadczy klirens kreatyniny >= 30 ml/min; oblicza się według wzoru Cockcrofta Gaulta
• Aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza asparaginianowa [AST]) i aminotransferaza alaninowa (transaminaza alaninowa [ALT]) =< 3 x górna granica normy (GGN). Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT nadal muszą być =< 3 x GGN. Pacjenci z przerzutami do wątroby i AST/ALT powyżej tego limitu nie zostaną włączeni (uzyskani w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 1,5 x GGN (chyba że wzrost bilirubiny jest spowodowany zespołem Gilberta lub pochodzenia innego niż wątroba); lub bilirubina całkowita (TBILI) =< 3,0 x ULN przy bilirubinie bezpośredniej w normie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych (bez kruszenia, rozpuszczania lub żucia tabletek).
• Tylko faza Ib: Dopuszczalne jest uprzednie leczenie enzalutamidem i/lub inne zatwierdzone leczenie CRPC
• Tylko faza II: uczestnicy MUSZĄ nie być wcześniej leczeni w kontekście CRPC, tj. nie mieć wcześniejszej ekspozycji na octan abirateronu i inne specyficzne inhibitory CYP-17; brak wcześniejszej ekspozycji na enzalutamid lub badane środki ukierunkowane na receptor androgenowy (AR); i brak wcześniejszej ekspozycji na chemioterapię i/lub RAD-223.
• Aktywni seksualnie mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia badanym lekiem. W tym okresie mężczyźni aktywni seksualnie nie powinni płodzić dzieci. Prezerwatywa jest wymagana od mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczaniu leku przez płyn nasienny. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Uczestnik lub przedstawiciel prawny musi zrozumieć badawczy charakter tego badania i dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony pisemny formularz świadomej zgody przez niezależną komisję etyczną/instytucjonalną komisję rewizyjną przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

• Tylko faza II: wcześniejsza ekspozycja na octan abirateronu.
• Tylko faza II: Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory BCL-2, takie jak wenetoklaks.
• Tylko faza II: wcześniejsza chemioterapia w przypadku choroby opornej na kastrację. Chemioterapia prowadzona w warunkach wrażliwych na kastrację jest dopuszczalna, jeżeli zostanie przerwana co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
• Tylko faza II: wcześniejsza terapia izotopowa strontem-89, samarem lub radem-223 w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
• Podmiot ma ostrą białaczkę promieloktylową
• Pacjent ma znane aktywne zajęcie OUN z AML
• Uczestnicy ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu.
• Uczestnik ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od rozpoczęcia leczenia, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy.
• Uczestnik ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie nie jest obowiązkowe);
• Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) wymagające leczenia. Uwaga: osoby z serologicznym dowodem wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV (tj. może uczestniczyć
• Niekontrolowana i/lub aktywna infekcja ogólnoustrojowa (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza).

• Uczestnik ma klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę serca i/lub ostatnie zdarzenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Przebyte ostre zespoły wieńcowe (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowana arytmia, udar, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Wywiad kardiologiczny w przebiegu CHF wymagający leczenia lub Frakcja wyrzutowa ≤ 50% lub przewlekła stabilna dławica piersiowa
  • Stan niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy New York Heart Association > 2
  • Klasa 2 to - Zdefiniowana jako choroba serca, w której pacjenci czują się komfortowo w spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje zmęczenie, kołatanie serca, duszność lub ból dławicowy
  • Podczas badania przesiewowego elektrokardiografii (EKG) z 12 odprowadzeń, którykolwiek z następujących parametrów serca: bradykardia (częstość akcji serca < 50 w spoczynku), tachykardia (częstość akcji serca > 90 w spoczynku), odstęp PR > 220 ms, odstęp QRS > 109 ms lub zespół Fridericii formuła korekcyjna (QTcF) > 450 ms. Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
• DLCO <=65% lub FEVI <= 65&

• Leczenie dowolnym z poniższych leków w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  • Terapia sterydowa w intencji przeciwnowotworowej
  • Umiarkowane lub silne inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A).
  • Umiarkowane lub silne induktory CYP3A
  • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes
  • Preparaty/leki ziołowe
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami enzymów CYP2C8, nie kwalifikują się.

• Podanie lub spożycie któregokolwiek z poniższych w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  • Produkty grejpfrutowe lub grejpfrutowe
  • Pomarańcze sewilskie (włącznie z marmoladą zawierającą pomarańcze sewilskie)
  • Gwiezdny owoc.
• Pacjent, który otrzymał radioterapię =< 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lub ograniczoną radioterapię polową w celu leczenia paliatywnego =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i który nie wyzdrowiał do stopnia 1. lub lepszego z powodu działań niepożądanych związanych z taką terapią (wyjątek obejmuje łysienie ) i/lub u których napromieniano >= 30% szpiku kostnego.
• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Pacjenci z zaburzeniami napadowymi.
• Pacjent nie wyzdrowiał po wszystkich toksycznościach związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia <=1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) (wersja 5.0) (Wyjątek od tego kryterium: pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia są dopuszczeni wejść na studia).
• Uczestnik ma jakiekolwiek inne współistniejące poważne i/lub niekontrolowane schorzenie, które w ocenie badacza mogłoby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa.
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu.
• Każdy stan, który w opinii badacza czyni uczestnika nieodpowiednim kandydatem do otrzymania badanego leku.